Защищающая от нанопластика диета и другие новости недели

Онкология

1. Ученые создали пробиотик на основе модифицированного штамма Escherichia coli (кишечной палочки) для иммунотерапии колоректального рака (КРР). При пероральном приеме бактерии достигают кишечника и с помощью белка HlpA прикрепляются к опухолевым клеткам, которые несут на поверхности повышенное количество гепарансульфатпротеогликанов (HSPG). Это позволяет пробиотической кишечной палочке накапливаться преимущественно в тканях опухоли. В ответ на характерную для опухолей высокую концентрацию лактата модифицированные бактерии начинают экспрессировать фермент цистатионин‑γ‑лиазу (CGL) и утилизировать цистеин в опухолевом микроокружении. Дефицит цистеина вызывает особый тип гибели опухолевых клеток — ферроптоз. Как высвобождаемые при этом сигнальные молекулы, так и сами бактерии активируют мощный местный и системный противоопухолевый иммунный ответ. В экспериментах на мышах пероральный прием пробиотика подавлял рост и метастазирование опухолей, а у 60% животных наступала полная ремиссия. Комбинированное применение с анти‑PD‑L1 иммунотерапией усиливало эффект. 

2. Опухолевые клетки способны приобретать амебоидную форму, что позволяет им лучше мигрировать и делает более устойчивыми к терапии. Этот процесс называется мезенхимально-амебоидным переходом. Оказалось, что длительное механическое сдавливание, как во время продвижения опухолевых клеток сквозь ткани организма, запускает особый механизм гибели по пути некроптоза в «амебоидных» раковых клетках. Механочувствительный ионный канал PIEZO1, встроенный в оболочку клетки, воспринимает механическое давление и передает сигнал внутрь клетки через STAT1, активируя псевдокиназы MLKL. Это эндогенные белки, способные разрушать клеточные мембраны и участвующие в некроптозе. Интересно, что их активация в данном случае происходит без участия белка RIPK3, который раньше считался обязательным для запуска некроптоза. У пациентов в менее агрессивных участках опухолей уровень MLKL выше, а в более злокачественных областях и метастазах заметно снижен. Эти данные указывают на сигнальную ось PIEZO1-STAT1-MLKL как на прогностический биомаркер и терапевтическую мишень.

Столбняк

3. Долгое время оставалось неясным, как вырабатываемый бактерией Clostridium tetani столбнячный токсин (TeNT) проникает в моторные нейроны, управляющие мышцами, и добирается до спинного и головного мозга — центральной нервной системы (ЦНС). Авторы статьи в журнале Сell установили, что рецептором‑«проводником» для TeNT служит тирозинфосфатаза сигма — PTPRS. Токсин связывается с PTPRS на поверхности мотонейронов, после чего комплекс токсин–рецептор захватывается клеткой и ретроградно транспортируется по аксону в направлении к телу нейрона. Это позволяет TeNT достичь спинного мозга. У мышей с отключенным геном PTPRS токсин не попадал в ЦНС и не вызывал симптомов столбняка. Мутантный токсин, который не может связываться с PTPRS, вызывал не характерные для заболевания судороги, а вялый паралич как при ботулизме. Соответственно, блокирование взаимодействия TeNT и PTPRS может предотвратить развитие столбняка после заражения. Кроме того, механизм ретроградного транспорта через PTPRS можно использовать для доставки необходимых лекарственных соединений прямо в спинной или головной мозг — туда, куда обычно их проникновение затруднено.

Болезнь Альцгеймера

4. Наряду с каноническими гистонами, обеспечивающими упаковку ДНК в ядре клетки, встречаются и неканонические варианты. Авторы статьи в Neuron показали, что вариант гистона H2A.Z играет разную роль в развитии болезни Альцгеймера (БА) у мужчин и женщин. У женщин с БА уровень H2A.Z в гиппокампе — области мозга, отвечающей за память, — снижен, а у мужчин, наоборот, повышен. Кроме того, у пациенток с БА происходит перераспределение H2A.Z из регулирующих работу генов функциональных зон ДНК в неактивные участки. У модельных мышей с БА обнаружились похожие изменения в распределении H2A.Z по мере прогрессии заболевания в зависимости от пола. Искусственное снижение уровня H2A.Z.1 улучшало память и уменьшало патологические изменения в мозге у самок мышей и на ранней, и на поздней стадии болезни, в то время как у самцов эффект зависел от времени: на ранней стадии снижение уровня H2A.Z.1 ухудшало память, а на поздней — улучшало. Результаты исследования свидетельствуют о важности учета половых различий при разработке методов терапии БА.

Терапевтическая гипоксия

5. Известно, что контролируемая гипоксия (пониженный уровень кислорода) может оказывать терапевтический эффект при ряде болезней, однако дышать специальным гипоксическим газом неудобно и небезопасно в долгосрочной перспективе. Ученые из США и Японии представили «гипоксию в таблетке» второго поколения — соединение GBT601, которое усиливает сродство гемоглобина к кислороду и тем самым имитирует состояние гипоксии. Благодаря улучшенной формуле GBT601 имеет более длительное действие и лучше связывается с гемоглобином. У модельных мышей с синдромом Лея (дефицит митохондриального комплекса I) монотерапия GBT601 увеличила среднюю продолжительность жизни с 62 до 105 дней, а комбинация GBT601 и PT2399, подавляющего избыточное образование эритроцитов, которое может возникнуть как реакция на гипоксию, — до 158 дней. Совместное применение GBT601 и PT2399 остановило ухудшение двигательных функций в мышиной модели атаксии Фридрейха, а также снизило избыток кислорода в мозге, уменьшило окислительное повреждение липидов и улучшило двигательные функции в мышиной модели болезни Паркинсона. Таким образом, «гипоксия в таблетке» показала многообещающие результаты на мышиных моделях разных нейродегенеративных заболеваний. Это дает основания для дальнейших доклинических исследований, а в перспективе — клинических испытаний.

6. Исследование в Nature Aging описывает механизм более медленного старения межпозвоночных дисков по сравнению с другими тканями. Обычно в условиях недостатка кислорода растет уровень индуцируемого гипоксией фактора 1α (HIF-1α), что приводит к стрессу и старению клеток. Однако клетки межпозвоночных дисков уникальным образом разрушают HIF-1α, активируя его селективную аутофагию. Это предотвращает накопление HIF-1α и снижает клеточный стресс, замедляя старение. Ученые разработали низкомолекулярное соединение HATC, нацеленное на аутофагическое разрушение HIF‑1α, которое имитирует защитный механизм межпозвоночных дисков и может работать в других тканях. У пожилых мышей еженедельное системное введение HATC снижало уровни HIF-1α во многих органах, улучшало состояние при некоторых возрастных патологиях и увеличивало медианную и максимальную продолжительность жизни на 14% и 12% соответственно.

Память

7. Дневной сон улучшает пространственную память у детей 2–3 лет. В эксперименте приняли участие 28 малышей, которым показывали две комнаты, оформленные в определенных стилях (например, как зоопарк или кухня). В каждой комнате расположили по 4 контейнера для игрушек. Затем детей разделили на две группы, одна из которых спала около 90 минут, а вторая — бодрствовала то же время. После этого малышам предложили игру, где они прятали куклу в контейнер в одной из комнат, а через пять минут искали ее. Детям нужно было вспомнить, где именно спрятана игрушка и в какой комнате. Малыши, которые поспали, реже путали комнаты — то есть точнее связывали объект с местом. Эффект был особенно ближе к двум  годам. Во время сна у детей наблюдались характерные паттерны активности мозга — веретена (короткие всплески активности частотой 12–16 Гц) и медленные колебания (волны частотой менее 1 Гц). Это означает, что несмотря на незрелость области мозга, ответственной за память, — гиппокампа — механизмы формирования памяти у маленьких детей и взрослых работают схожим образом.

Интерлейкин-6

8. Найден способ заблокировать действие «плохого» интерлейкина-6 (IL-6), не затронув важные физиологические функции «хорошего». Этот цитокин регулирует воспаление, активируя либо классический путь передачи сигнала через мембраносвязаный рецептор, либо транс-передачу через растворимую форму рецептора. В первом случае IL-6 защищает от инфекций, оказывая регенеративное и противовоспалительное действие, а во втором — провоцирует воспаление и участвует в развитии многих заболеваний. Существующие препараты, такие как тоцилизумаб, блокируют сразу оба пути, что нарушает полезные свойства и вызывает побочные эффекты. Авторы статьи в Communications Biology сконструировали антитело, способное избирательно блокировать только транс-передачу сигнала IL-6. Они также получили его более компактную версию, оставив только Fab фрагмент антитела — в таком виде молекула лучше проникает в ткани, сохраняя способность блокировать транс-сигнальный путь. Такой подход к направленному вмешательству в цитокиновый сигналинг может найти применение в терапии.

9. Согласно публикации в Nature Communications, повышенный уровень IL‑6 в организме матери во время беременности негативно влияет на развитие мозга будущих детей, причем только мальчиков. В первую неделю после рождения у малышей оказалась нарушена электрическая активность гиппокампа — области мозга, ответственной за память и обучение. Также нарушался гомеостаз ионов хлора, вследствие чего происходило преждевременное переключение роли нейромедиатора ГАМК — на самых ранних этапах развития он способствует нейрогенезу и синхронизации активности нервных клеток, а затем приобретает функцию тормозного нейромедиатора, которую и выполняет во взрослом мозге. Это объясняет, как воспалительные процессы во время беременности могут стать причиной нарушений развития нервной системы у детей мужского пола.

Нанопластик

10. Диета с высоким содержанием клетчатки помогает снизить вред от нанопластика — мельчайших частиц пластика, которые попадают в организм с едой. Самцам мышей давали флуоресцентно меченный пластик и отслеживали его судьбу в различных тканях. Через 24 часа после кормления пищей со средним и высоким содержанием клетчатки количество нанопластика в организме мышей было 2 и 7 раз ниже по сравнению с теми животными, кто ел обычную пищу. Пища с высоким содержанием клетчатки уменьшала вызванное нанопластиком повреждение эпителия кишечника, а в важных органах, таких как печень, обнаруживалось меньше нанопластика спустя 28 дней его приема. Эти данные могут пригодиться для разработки диетических рекомендаций, направленных на снижение негативного воздействия нанопластика.

Биоинженерия

11. Авторы статьи в Science Reports разработали способ борьбы с гиперплазией неоинтимы — избыточным разрастанием новой фиброзной оболочки сосудов, которая возникает после их повреждения, в том числе хирургического. Гиперплазия интимы часто развивается после операций на сосудах и может привести к их повторному сужению (рестенозу) или отторжению тканей при трансплантатции. Ученые создали особый рН-чувствительный гидрогель, в который поместили липосомы с рапамицином. В слегка кислой среде (pH 6,5), которая характерна для поврежденных тканей, гидрогель разлагается быстрее и высвобождает больше лекарства, чем в нормальной среде (pH 7,4). Протеазы, уровень которых локально повышается при воспалении и повреждении тканей, дополнительно ускоряют распад гидрогеля. Липосомы помогают избежать резкого выброса лекарства и обеспечивают его постепенное высвобождение, а сам рапамицин подавляет избыточное размножение и миграцию гладкомышечных клеток сосудов, которые и приводят к разрастанию ткани. У мышей, которым после повреждения сонной артерии вводили гидрогель рядом с сосудом, через 14 дней была значительно снижена площадь разрастания неоинтимы. У них также приблизилось к норме соотношение толщины внутренней и средней оболочек сосуда, снизилось количество делящихся клеток и макрофагов и сохранилась нормальная структура сосуда.

Биомедицина

12. В Nature Communications опубликована работа, в ходе которой ученые создали носимый на запястье датчик со специальной полой микроиглой для непрерывного измерения уровня глюкозы. непрерывного измерения уровня глюкозыПод действием небольшого отрицательного давления межклеточная жидкость, в которой содержится глюкоза, поступает в сенсорный картридж. Короткий электрический импульс запускает на специальном электроде реакцию выделения водорода, что создает в микроокружении датчика локальную щелочную среду. В щелочной среде становится возможной реакция неферментативного окисления глюкозы, за счет которой прибор фиксирует ее концентрацию. Съемная сенсорная часть позволяет промывать ее и использовать устройство многократно. Кроме того, традиционные датчики основаны измерении уровня глюкозы с помощью ферментов, которые со временем теряют активность, а прибор из-за этого теряет точность. Поэтому неферментативный способ измерения является еще одним преимуществом.

13. RFdiffusion применили для создания искусственных металлопротеаз, активный центр которых содержит ион цинка. Среди 135 спроектированных ферментов 36% успешно расщепляли целевые белки. Лучшая конструкция металлопротеазы ускоряла реакцию более чем в 10⁸ раз по сравнению со спонтанным гидролизом пептидных связей. Ученые внесли четыре точечных изменения в структуру фермента и добились увеличения скорости более чем в 10¹⁰ раз. Описанный подход применим к созданию металлопротеаз, которые бы специфически расщепляли ассоциированные с различными заболеваниями белки, такие как TDP‑43 (боковой амиотрофический склероз и некоторые формы деменции), бета‑амилоид (болезнь Альцгеймера) и сывороточный амилоид А (амилоидоз). Также синтетические металлопротеазы могут найти применение в биотехнологиях как инструменты для контролируемого расщепления белков в промышленных процессах и биоремедиации как средства очистки от опасных белковых соединений.

Экология

14. Маслята войлочные (Suillus tomentosus), как и многие другие виды маслят, образуют симбиоз с сосной скрученной (Pinus contorta). При повышенном содержании в почве цинка устойчивые к такому стрессу грибы защищают ее саженцы от токсического воздействия. При этом только часть произрастающих на загрязненных цинком почвах маслят становится толерантной к его воздействию. Устойчивость к цинку оказалась сложным признаком, который зависит от многих генов и частично объясняется эффективными механизмами выведения цинка, частично — антиоксидантными реакциями, снижающими токсичность металла. Результаты исследования будут полезны для разработки способов восстановления лесов на территориях, загрязненных тяжелыми металлами.