В каких случаях образ жизни сильнее влияет на риск атеросклероза?

Клональный гемопоэз — ассоциированное с возрастом состояние, при котором одна или несколько гемопоэтических стволовых клеток получают преимущество, и доля дочерних клеток становится непропорционально большой. Он связан с активацией воспаления и повышенным риском атеросклероза. Клональный гемопоэз обычно диагностируется, когда частота встречаемости конкретного аллеля в крови достигает 2%, но по мере размножения клонов этот показатель может превышать 50%. До сих пор не было ясно, как образ жизни влияет на экспансию клеток при клональном гемопоэзе, и авторы статьи в Nature исследовали эту связь на данных людей и на мышах. 

Сперва ученые проанализировали данные когорт UK Biobank и All of Us. Они оценили связь между уровнем физической активности и клональным гемопоэзом, обусловленным мутациями в DNMT3A или других генах (не-DNMT3A). Физическая активность коррелировала со снижением клонального гемопоэза только во втором случае, когда он не был связан с мутациями DNMT3A. 

Дальнейшие исследования проводили на мышиных моделях. Мышей с нокаутом гена рецептора липопротеинов низкой плотности (Ldlr) — модель атеросклероза — облучили, а затем пересадили им клетки костного мозга дикого типа (90%) и с индуцибельной мутацией в одном из четырех генов — Jak2, Tet2, Trp53 или Dnmt3a (10%). После приживления животным вводили поли(I:C), чтобы индуцировать мутации, и рандомизировали на три группы — с нормальной или ограниченной физической активностью и с прерыванием сна. Эксперимент длился 12 недель, все это время мышей кормили пищей с высоким содержанием холестерина. Выяснилось, что нормальный сон и физическая активность ограничивают клональную экспансию, связанную с мутацией Jak2 или Tet2, но не Trp53 или Dnmt3a. Дальнейшие опыты проводили на мышах с мутацией Jak2.

Анализ отдельных клеточных популяций, выделенных из костного мозга, показал, что сон и физические упражнения избирательно перепрограммируют миелоидные клетки-предшественники с мутацией Jak2 — у них снижается пролиферация, но усиливается метаболическая активность. Это связано с влиянием на макрофаги костного мозга, продуцирующие интерлейкин 1β (IL-1β) — нарушенный сон повышал их количество, а упражнения снижали. Кроме того, чувствительность клеток к IL-1β возрастала при прерывании сна и снижалась при физической активности. 

Дополнительно ученые показали, что образ жизни влияет на течение атеросклероза, связанного с клональным гемопоэзом. Прерывистый сон у мышей с нокаутом Ldlr и мутацией Jak2 дополнительно увеличивал объем атеросклеротических поражений и очагов некроза в аорте, а также количество макрофагов (как с мутацией Jak2, так и дикого типа). Физическая нагрузка, напротив, нивелировала этот эффект. 

Затем авторы провели секвенирование РНК единичных клеток. Они показали, что нарушенный сон ассоциирован с повышенной экспрессией генов инфламмасомы в макрофагах аорты. Кроме того, при этом в макрофагах с мутацией Jak2 возрастала экспрессия лектинового рецептора Clec4e, чего не наблюдалось при физической нагрузке или в клетках дикого типа. Блокировка Clec4e антителом снижала экспрессию генов инфламмасомы. Ученые пришли к выводу, что нарушение режима сна при мутации Jak2 избирательно активирует инфламмасому по Clec4e-зависимому пути и способствует гибели клеток, что в конечном счете усугубляет атеросклероз. 

Напротив, физическая активность снижала экспрессию генов инфламмасомы в макрофагах с мутацией Jak2. Она также повышала уровень норадреналина в плазме крови и экспрессию рецептора к нему в макрофагах. Авторы проанализировали активность мозга мышей и показали, что упражнения усиливали работу нейронов в голубом пятне — области мозга, ассоциированной в том числе с регуляцией сна. Блокирование их активности препятствовало повышению уровня адреналина в плазме крови и ослабляло защитный эффект упражнений при атеросклерозе. 

Таким образом, факторы образа жизни — режим сна и уровень физической активности — способны влиять на клональный гемопоэз, однако это влияние специфично для конкретных мутаций в гемопоэтических стволовых клетках. Работа объясняет механизм этого влияния и показывает, почему здоровый образ жизни может избирательно препятствовать клональному гемопоэзу.