Заживлению венозных язв на ногах препятствует белок PTEN

Венозные язвы ног поражают 3% населения и наиболее распространены среди пожилых людей. Они ассоциированы с хронической венозной недостаточностью — нарушением оттока крови из нижних конечностей. Обычно пациентам назначают компрессионную терапию и хирургическую обработку ран, но до 44% язв не поддаются лечению. Кроме того, большинство венозных язв ног рецидивируют в течение трех лет по причинам, которые не до конца понятны. Чтобы определить молекулярные и клеточные механизмы, препятствующие заживлению, авторы статьи в Science Translational Medicine применили секвенирование тотальной РНК и секвенирование РАН единичных клеток.

Одноклеточное секвенирование РНК тканей хронических венозных язв нижних конечностей, полученных от четырех пациентов, выявило нарушения в функции эндотелиальных клеток, лимфоэндотелиальных клеток, в пролиферации и активации иммунных клеток.

Затем авторы провели исследование 17 пациентов с хроническими венозными язвами, получавших стандартное лечение. В течение четырех недель они оценивали состояние язв, а также секвенировали РНК из образцов заживающих и незаживающих язв и определяли, какие процессы и какие особенности транскриптома связаны с худшим заживлением. Транскриптомы пациентов также сравнивали с транскриптомами образцов обычных ран.

В незаживающих язвах была нарушена инфильтрафия иммунными клетками, снижено количество CD4+ T-клеток, B-клеток, M1-подобных макрофагов. Неблагоприятными факторами оказались также ослабление воспалительных сигнальных путей и снижение способности к образованию новых лимфатических и кровеносных сосудов (лимфангиогенеза и ангиогенеза); известно, что рост сосудов необходим для заживления.

Язвы, которые демонстрировали улучшение, напротив, были сходны на транскриптомном уровне с обычными ранами. Как предполагают авторы, в этих язвах воспаление, вызванное ангиогенезом, активирует эндотелиальные клетки, что приводит к лучшему поступлению питательных веществ, оксигенации и более легкому перемещению клеток иммунной системы в воспаленную ткань, а это, в свою очередь, еще усиливает воспаление. Такая петля обратной связи наблюдается и в острой фазе заживления обычных ран.

Дальнейший анализ указал на PTEN как на главного «виновника» хронического незаживления. PTEN — фосфатаза с двойным действием, отщепляющая фосфатные группы от белков и липидов. Он известен прежде всего как негативный регулятор роста и жизнеспособности клеток (путь PI3K/AKT). Но PTEN регулирует и многие другие сигнальные пути, в том числе важные для заживления ран, а также миграцию клеток, рост кровеносных и лимфатических сосудов. Тем не менее его участие в нарушении заживления до сих пор не было показано.

Экспрессия PTEN была повышена в незаживающих язвах по сравнению с заживающими. Лечение экспериментальным ингибитором PTEN ускорило заживание и закрытие острых ран у мышей. Ингибирование PTEN также усиливало иммунный ответ и провоспалительные сигналы, ангиогенез и лимфангиогенез. Однако авторы подчеркивают, что любую терапию, основанную на ингибировании этого белка, следует применять с осторожностью, поскольку PTEN является опухолевым супрессором.