Гидрогелевые повязки способствуют заживлению диабетических язв стоп

Язвы на стопах развиваются у 25% людей с диабетом, это ведущая причина нетравматических ампутаций нижних конечностей в мире. Многие диабетические язвы не поддаются лечению из-за сложного микроокружения раны. На ранних стадиях преобладает воспаление, вызванное биопленкой, которое нарушает ангиогенез и миграцию фибробластов, а на поздних стадиях заживление затруднено из-за нарушения перехода макрофагов M1 в M2.

Все чаще для заживления язв используют биоактивные повязки. Они не только механически защищают рану, но и доставляют к ней препараты. В клинических испытаниях хорошо зарекомендовали себя повязки, выпускающие биоактивные ионы. Гидрогели тоже демонстрируют прекрасные результаты. Их структура способствует обмену кислородом и нутриентами, при этом обеспечивая увлажнение. Исследователи из Китая разработали гидрогель GPP@ZnBG, который динамически адаптируется к микроокружению диабетической язвы.

Этот гидрогель представляет собой сетчатую структуру из желатина, модифицированного фенилборной кислотой (Gel-PBA), и поливинилового спирта (PVA). Желатин, получаемый путем гидролиза коллагена, содержит последовательность Arg-Gly-Asp, которая способствует адгезии и пролиферации клеток. Он обладает хорошей биосовместимостью и биоразлагаемостью в физиологических условиях, образует нетоксичные продукты распада и имеет низкую иммуногенность. К гелю GPP добавляли ионы цинка и биоактивное стекло (BG).

При попадании в среду, имитирующую организм с диабетом (глюкоза, АФК), химические связи гидрогеля разрушаются и ионы цинка и BG выходят наружу. Растворение BG создает внутреннюю щелочную микросреду, вызывая частичное осаждение Zn2+ в виде Zn(OH)₂. Последующая деградация гидрогеля постепенно закисляет локальную среду, вызывая устойчивое совместное высвобождение Zn2+, Ca2+ и SiO₃²⁻ из растворенных Zn(OH)₂ и BG.

Гидрогели GPP, GPP@Zn, GPP@BG и GPP@ZnBG обладали превосходной биосовместимостью и антиоксидантными свойствами. При инкубации с клетками HUVEC, на которые воздействовали перекисью, гидрогели собирали АФК и снимали окислительный клеточный стресс. Также они способствовали клеточной миграции, пролиферации и ангиогенезу.

РНК-секвенирование HUVEC показало, что под влиянием GPP@ZnBG появляется 279 дифференциально экспрессируемых генов (143 экспрессировались активнее, 136 — слабее). GPP@ZnBG модулировал более 20 сигнальных путей, включая связанные с воспалением сигнальные пути NF-κB, TNF, AGE-RAGE, а также связанный с ангиогенезом сигнальный путь индуцируемого гипоксией фактора 1. Дифференциально экспрессируемые гены были в основном связаны с гипоксией и регуляцией лейкоцитов.

Бактериальные инфекции тормозят заживление язв, так что авторы проверили антибактериальные свойства гидрогелей. При кокультивировании с Staphylococcus aureus и Escherichia coli число колоний снижалось под действием GPP@BG, но особенно заметно — под действием GPP@Zn и GPP@ZnBG.

Раны, зараженные S. aureus, заживали у мышей на 79,33% (у контролей), 92,50% (GPP), 95,17% (GPP@BG), 94,27% (GPP@Zn) и 97,60% (GPP@ZnBG) через 10 дней. В группе GPP@BG наблюдалось незначительное снижение количества бактериальных колоний. В группах GPP@Zn и GPP@ZnBG бактериальные колонии отсутствовали. В группе GPP@ZnBG эпидермис и архитектура кожи восстанавливались лучше всего, накапливалось больше коллагена. Схожие результаты были получены при заражении метициллин-резистентным золотистым стафилококком. У мышей, моделирующих диабет, к 10-му дню раны заживали на 73,5% (у контролей), 83,5% (GPP), 95,3% (GPP@BG), 92,8% (GPP@Zn) и 99,0% (GPP@ZnBG).

Далее авторы провели проспективное рандомизированное клиническое испытание. Десять человек распределили в две группы, двое выбыли из контрольной группы до конца испытания (на первой и четвертой неделях. За участниками наблюдали восемь недель. Нежелательных явлений не было показано ни в одной группе.

В группе лечения на четвертой неделе наблюдалась тенденция к уменьшению площади раневой поверхности со средним относительным уменьшением на 94,57% (n = 5). В контрольной группе за тот же период наблюдалось среднее относительное уменьшение на 68,99% (n = 4). На восьмой неделе полное заживление раны было достигнуто у четырех пациентов (80%, n = 5) в группе лечения. В контрольной группе полное заживление было достигнуто у двух пациентов (66,67%, n = 3). Также на восьмой неделе все пять пациентов (100%) в группе лечения достигли более чем 75% закрытия раны. Все три пациента (100%), подлежащие оценке в контрольной группе, также достигли этого порога.

Данное исследование подтвердило терапевтический потенциал и благоприятный профиль безопасности гидрогеля GPP@ZnBG. Планируется новое, более крупное клиническое испытание.

«Программируемый» пластырь против диабетических язв