Противоопухолевые антитела в растворе глицерина достигают опухоли в мозге через нос

Исследователи из Юго-Восточного университета (Нанкин, Китай) показали, что введение раствора антител в нос повышает эффективность иммунотерапии метастазов меланомы в головном мозге. Статья опубликована в Science Advances.

Меланома — высокоагрессивный рак и третья причина метастазов в головной мозг после рака легких и рака молочной железы. В лечении метастазов меланомы демонстрируют многообещающие результаты ингибиторы иммунных контрольных точек. Однако проникновению антител в мозг препятствует гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), а внутричерепные инъекции сопряжены с серьезными осложнениями. Кроме того, иммунный ответ подавляет микроокружение опухоли, в частности, из-за накопления иммуносупрессивных побочных продуктов ее метаболизма. Важную роль среди них играет аденозин, вырабатываемый поверхностным белком CD73. В экспериментах на животных было показано, что блокирование продукции аденозина усиливает действие иммунотерапии.

Экспрессия CD73, в свою очередь, регулируется такими факторами, как трансформирующий фактор роста-β (TGF-β), индуцируемый гипоксией фактор 1-альфа (HIF-1α) и фактор некроза опухоли (TNF).Известно, что в меланоме оверэкспрессируются интерлейкин-17 (IL-17), который регулирует как экспрессию CD73 (через HIF-1α/VEGF-A, экспрессию которых он подавляет), так и эффективность таргетной терапии моноклональным антителом против CD73.

Авторы данной статьи подтвердили, что повышенная экспрессия CD73 и IL-17 у пациентов коррелирует с худшими клиническими исходами. Они предлагают вводить пациентам комбинацию к IL-17 и CD73 интраназально.

Путь доставки макромолекул «нос-мозг» в последнее время вызывает значительный интерес, поскольку он позволяет избежать системного воздействия на организм и эффекта первого прохождения (падении концентрации препарата до того, как он достигнет мишени), а также обеспечивает быстрое действие лекарства. Однако остается вопрос: как не потерять антитела при переходе через слизистую оболочку?

Китайские исследователи установили, что проникновение антител через слизистую носа усиливает глицерин. Они проверяли не только хорошо изученные в этом отношении хитозан, тиамазол и диметилсульфоксид, но и кандидатные вещества, выбранные ими самими — глицерин, полифенолы чая, пропиленгликоль и сквалан. Глицерин продемонстрировал оптимальное сочетание повышения проницаемости слизистую оболочку и биосовместимости. Он временно размыкает белки плотных межклеточных соединений эпителия носовой полости (клаудин-1 и окклюдин).

Когда антитела с флуоресцентными метками в 5%-ном растворе глицерина закапывали в нос мышам, они проникали в мозг за несколько часов и затем выводились через печень. Существенных побочных эффектов исследователи не выявили.

Затем авторы провели эксперименты на мышах с опухолями в мозге. Концентрация антитела к IL-17 в опухоли возросла в 19,4 раза по сравнению с раствором без глицерина, антитела к CD73 — в 17,1 раза соответственно. Разница с внутривенным введением была еще больше, кроме того, при внутривенном введении наблюдались сильные сигналы в печени.

 Credit: Science Advances. 2026. DOI: 10.1126/sciadv.adx7966 | CC BY-NC 4.0

Антитела к IL-17 ослабляли опосредованное осью «CD73–аденозин» уклонение от иммунного ответа, что усиливало действие антитела к CD73. В итоге комбинация двух антител способствовала активации CD8+ Т-клеток и увеличению их количества в опухоли, поляризации провоспалительных макрофагов. Присутствие Т-регуляторных клеток, ослабляющих противоопухолевый иммунный ответ, напротив, снижалось. Опухоли становились более восприимчивыми к терапии ингибитором контрольных точек (антителом против PD-1, которые также вводили интраназально в растворе глицерина). Продолжительность жизни мышей, получивших интраназально антитела к IL-17 и CD73 в комбинации друг с другом или с антителом к PD-1, существенно выросла по сравнению с контролем. Авторы наблюдали интенсивный апоптоз опухолевых клеток и формирование устойчивой иммунной памяти, что способствовало длительному подавлению опухоли.

Доставка макромолекул из носа в мозг в растворе глицерина может стать новой стратегией лечения моноклональными антителами, считают авторы статьи.

Три модификации Fc-фрагмента антитела усилили привлечение иммунных клеток в опухоли молочной железы