Первый человек получил генотерапевтический препарат против старения клеток

Компания Life Biosciences из Бостона (штат Массачусетс, США), разрабатывающая препараты для клеточного омоложения и борьбы с возрастными заболеваниями, объявила, что первый участник клинических испытаний получил дозу препарата ER-100 (AAV2-OSK). Он предназначен для лечения оптических нейропатий, включая открытоугольную глаукому (ОУГ) и неартериитную переднюю ишемическую оптическую нейропатию (НАИОН), которая вызывает острое повреждение зрительного нерва.

Эта новость не выглядит сенсационной, если не учитывать, что данный подход, как говорится в пресс-релизе, «направлен на устранение первопричины старения на эпигенетическом уровне и может помочь в лечении широкого спектра серьезных возрастных заболеваний». Свой подход Life Bio называет «эпигенетической реставрацией». ER-100 вызывает контролируемую экспрессию трех транскрипционных факторов — OCT4, SOX2 и KLF4 — и восстанавливает функцию клеток путем перенастройки эпигенетического кода.

«Это важный момент для Life Bio и для всей области биологии старения, — заявил Дэвид Синклер, соучредитель Life Biosciences и профессор генетики Гарвардской медицинской школы. — Наши исследования показали, что старение в значительной степени обусловлено потерей эпигенетической информации, а не необратимым повреждением. Это клиническое исследование представляет собой первую возможность проверить, может ли восстановление этой информации улучшить состояние человека при заболеваниях».

Транскрипционные факторы OCT4, SOX2 и KLF4 (OSK) известны как факторы Яманаки — вместе с фактором cMYC они используются для создания индуцированных плюрипотентных стволовых клеток. Однако эти четыре фактора, сокращенно называемые OSKM, нельзя применять in vivo, для перепрограммирования клеток в организме, поскольку cMYC обладает онкогенным действием. Непрерывная экспрессия всех четырех факторов у мышей часто вызывает тератомы или приводит к летальному исходу в течение нескольких дней, предположительно из-за дисплазии тканей.

Статья, посвященная омоложению клеток сетчатки глаза с помощью факторов Яманаки, была опубликована в декабре 2020 года. Дэвид Синклер — ее последний автор, а среди соавторов — Вадим Гладышев, Стив Хорват, Джордж Черч и другие известные ученые. В этой работе OSKM сменили на OSK, исключив cMYC, и оказалось, что для эпигенетического перепрограммирования достаточно трех факторов.

Ретинальные ганглиозные клетки сетчатки представляют собой нейроны и развиваются как часть переднего мозга; их аксоны образуют зрительный нерв и могут регенерировать после повреждений, но лишь на ранних стадиях развития. ER-100 обеспечивает экспрессию OSK в ганглиозных клетках, которые повреждаются при оптических нейропатиях. 

Авторы статьи 2020 года обнаружили, что аденоассоциированный вирус AAV2 при введении в стекловидное тело глаза мыши успешно доставляет в ганглиозные клетки гены OSK и вызывает в них экспрессию факторов Яманаки. Клетки приобретают способность к регенерации, аксоны начинают отрастать, и зрение улучшается. Эффект воспроизводился у животных с глаукомой и у старых животных. При этом у мышей, как и впоследствии у обезьян, не наблюдалось опухолеобразования или иных негативных явлений.

Первый автор работы, Юаньчэн Лю, ныне работающий в Институте Уайтхеда в Кембридже, штат Массачусетс, рассказал в апрельском комментарии для Nature, что не поверил своим глазам, увидев признаки регенерации аксонов под микроскопом, а когда коллега подтвердил его наблюдение, запрыгал от радости.

Один из предложенных авторами механизмов старения — эпигенетический шум, или «эрозия эпигенетического ландшафта», то есть накопление случайных изменений в паттернах метилирования ДНК, изменяющих, в свою очередь, экспрессию генов, что и приводит к возрастным нарушениям. Эпигенетический профиль ганглиозных клеток мышей изменялся при повреждении, но восстанавливался при лечении ER-100. 

Таким образом, было показано омоложение сложно устроенной ткани прямо в организме. Другие команды исследователей тоже заинтересовались OSK. Их пробовали вводить мышам системно: «Честно говоря, мы ожидали, что они умрут», — говорит Ноа Дэвидсон из компании Rejuvenate Bio (Сан-Диего, Калифорния). Но мыши прожили дольше контролей, и показатели их здоровья улучшились.

Однако именно Life Bio первой испытает частичное эпигенетическое перепрограммирование на людях. В рамках КИ планируется провести лечение до 12 человек с глаукомой и до 6 человек с НАИОН. Экспрессия генов OSK не будет постоянной — ее будет запускать прием антибиотика доксициклина, а в его отсутствие она прекратится (этот метод регуляции генов широко применяется в экспериментах). Наблюдение за участниками продолжится не менее пяти лет. В первой фазе КИ будет оцениваться безопасность и переносимость ER-100, а также дополнительные показатели, касающиеся зрительной функции, говорится в пресс-релизе компании.

Естественно, пока что речь не идет о полном омоложении человека. Life Bio продвигается «по одному возрастному заболеванию за раз», говорит директор по науке Шарон Розенцвейг-Липсон: «На данном этапе мы не рассматриваем омоложение всего организма». В Life Biosciences также изучают подходы к перепрограммированию клеток печени на животных моделях метаболической дисфункции, связанной со стеатогепатитом (MASH).

Но даже восстановление утраченной зрительной функции было бы существенным достижением. В настоящее время методы лечения оптических нейропатий в основном смягчают факторы риска, например, снижают внутриглазное давление при глаукоме, но не компенсируют повреждения ганглиозных клеток. В результате прогрессирование заболевания может привести к необратимой потере зрения.

Транскриптомные часы предсказывают продолжительность жизни у млекопитающих