Ассемблоиды клапанов сердца и другие новости недели

Онкология

1. Авторы статьи в Cell Reports Medicine показали, что повышенная экспрессия кофилина 1 (CFL1) в различных типах рака существенно усиливает эффективность иммунотерапии, поскольку способствует экспансии  СD8+ Т-клеток и повышает уязвимость опухоли к ним. Гиперактивация CFL1 приводит к перестройке актинового цитоскелета, в частности, образованию пучков F-актина и накоплению актиновых стержней. Повышенная напряженность цитоскелета облегчает формирование контактов (иммунологических синапсов) между лимфоцитами и опухолевыми клетками. Инактивация CFL1, напротив, ассоциирована с неблагоприятным исходом. Комбинированная терапия, включающая доставку CFL1 с помощью аденоассоциированного вируса и блокаду PD-1, приводила к почти полному уничтожению опухоли у модельных мышей с разными типами рака. Результаты работы позволяют рассматривать кофилин 1 как биомеханическую контрольную точку, определяющую уязвимость опухолей к CD8+ Т-клеткам, и могут применяться для преодоления резистентности опухолей к иммунотерапии.

2. В исследовании, опубликованном в Cancer Cell, ученые охарактеризовали реагирующие на опухоль Т-клетки костного мозга пациентов с множественной миеломой (ММ) и острым миелоидным лейкозом (ОМЛ). С помощью профилирования Т-клеточных рецепторов, иммунопептидомики HLA и функционального скрининга авторы выявили набор из 15 генов, отличающих такие Т-клетки, и назвали его транскрипционным классификатором TFiT (tumor-reactive features in T cells – опухоль-реактивные особенности Т-клеток). Он позволяет определять потенциал Т-клеток к борьбе с опухолями и предсказывать ответ на иммунотерапию, но не химиотерапию, что говорит о специфичности TFiT. Обнаруженный пул покоящихся Т-лимфоцитов, способных эффективно бороться с опухолевыми клетками, можно активировать с помощью иммунотерапии, и это позволит задействовать собственный иммунитет пациента для лечения рака.

3. Полногеномное секвенирование и транскриптомный анализ образцов колоректального рака (КРР) в сочетании с анализом кишечной микробиоты показало, что секретируемый метаболит бактерий колибактин выступает фактором риска заболевания. Результаты исследования представлены в Nature Genetics. Связанные с воздействием колибактина мутационные сигнатуры SBS88 и ID18 обнаружились на ранней стадии КРР у 44,8% пациентов, опухолевые клетки которых в целом не отличались большим количеством мутаций. Авторы подчеркивают, что этот фактор риска КРР потенциально устраним. 

Болезнь Гоше и нейродегенеративные заболевания

4. Дефицит глюкоцереброзидазы (ГЦБ) приводит к болезни Гоше и связан с развитием болезни Паркинсона, что делает этот фермент важным для диагностики и терапии. Однако исследования до сих пор затрудняло отсутствие селективных ингибиторов ГЦБ, и авторы работы, опубликованной в Сell Chemical Biology, синтезировали такие соединения. Лучший вариант, CAz-5c быстро и избирательно инактивировал фермент в живых клетках, гомогенатах тканей и мозге мышей, проникая через гематоэнцефалический барьер. Дальнейшие модификации структуры соединений позволят улучшить их проницаемость через клеточные мембраны и селективность к ГЦБ. Также авторы создали флуоресцентный зонд ABP2 для визуализации активности фермента в клетках и тканях. С его помощью они оценили влияние на активность ГЦБ амброксола — препарата, который в настоящее время проходит фазу 3 клинических испытаний для лечения болезни Паркинсона. Полученные химические инструменты позволят избирательно блокировать и контролировать активность ГЦБ in vitro и in vivo, чтобы подробнее изучать механизмы патогенеза и разрабатывать терапии, нацеленные на ГЦБ.

5. Болезнь Гентингтона характеризуется экспансией CAG-повторов в гене гентингтина (НТТ), которая вызвана активностью белка репарации ДНК MSH3. В Science Translational Medicine сообщается об успешном применении  РНК-интерференции для терапии болезни Гентингтона у модельных мышей. Длительное подавление MSH3 блокировало экспансию и уменьшало количество CAG-повторов в соматических клетках. Подавление только гена HTT давало ограниченный эффект, но совместное воздействие на MSH3 и HTT оказывало синергическое действие: оно препятствовало накоплению CAG-повторов и токсичного белка гентингтина, а также восстанавливало нормальные транскриптомные профили.

Клеточное старение

6.  Авторы статьи в Neuron исследовали мозг мышей с генетическим укорочением теломер и обнаружили, что оно приводит к ускоренному старению мозга и провоцирует сенесценцию микроглии. С сенесценцией оказался связан sDLK1, растворимый неканонический лиганд рецептора Notch 1, который до этого не был известен как фактор SASP (секреторного фенотипа, ассоциированного с сенесценцией) микроглии. Уровень sDLK1 повышался в спинномозговой жидкости мышей как с укороченными теломерами, так и при естественном старении, что устранялось при истощении микроглии. Повышение уровня sDLK1 препятствовало образованию миелиновой оболочки нейронов и нарушало развитие олигодендроцитов in vivo. Таким образом, вследствие укорочения теломер сенесцентные клетки микроглии секретируют sDLK1, что приводит к дисфункции олигодендроцитов и нейронов при старении. Понимание этого механизма старения мозга и ценно для разработки подходов к замедлению нейродегенераций.

Туберкулез

7. Согласно статье в Сell Host & Microbe, длительная и интенсивная передача сигналов интерферонов (IFN) I типа подавляет реакцию на интерферон гамма (IFNγ), снижая антибактериальный иммунитет и повышая восприимчивость к туберкулезу. Из-за сильной и продолжительной стимуляции сигнального пути IFN I типа в макрофагах, зараженных микобактериями туберкулеза (Mycobacterium tuberculosis, Mtb), нарушается ответ на IFNγ, необходимый для защиты от патогена. Это делает макрофаги благоприятной средой для размножения микобактерий. Делеция регуляторного элемента, стимулирующего сигналинг IFN I типа, восстанавливала нормальный ответ на IFNγ и снижала восприимчивость макрофагов к Mtb. 

8. Соединение BVL3572S, содержащее гидроксамовую кислоту, оказалось эффективно против возбудителя туберкулеза. Оно воздействует на два зависимых от пиридоксальфосфата (активной формы витамина В6) фермента-аминотрансферазы и блокирует синтез гистидина и аланина — аминокислот, которые необходимы для роста и формирования клеточной стенки микобактерии. Кроме того, BVL3572S может блокировать сам пиридоксальфосфат, вызывая масштабные нарушения метаболизма. Открытое соединение значительно усиливает действие уже применяемого противотуберкулезного антибиотика D-циклосерина, который также препятствует аланин-зависимому синтезу клеточной стенки. Результаты исследования показывают, что зависимый от витамина B6 метаболизм можно рассматривать как новое направление в разработке методов лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза.

Ассемблоиды

9. Из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК) впервые создали модели клапанов сердца — ассемблоиды. Ученые подобрали нужные механические силы, условия культивирования эндотелия и напряжение сдвига жидкости, которые обеспечили формирование близкой к естественной структуры клапанов с корректным распределением коллагена и эластина. На полученных ассемблоидах удалось смоделировать патологии клапанов, вызванные генетическими мутациями в генах DCHS1 и COL3A1, гипергликемией и механическими повреждениями, а также воспроизвести кальцификацию и стеноз. Также исследователи протестировали ряд препаратов и показали, что некоторые из них частично восстанавливали структуру ассемблоидов, нарушенную патологией. Важность исследования обусловлена тем, что ранее точных in vitro моделей сердечных клапанов человека не существовало: традиционные 2Dкультуры не воспроизводят их сложную трехмерную структуру, а в существующих органоидах сердца клапанные структуры отсутствуют, и это существенно затрудняло изучение их биологии.

Фертильность

10. Статья в Nature Aging объясняет, как расходуется овариальный резерв и какие факторы влияют на этот процесс. 3D-картирование яичника мыши с помощью микроскопии плоскостного освещения выявило, что ооциты в нем расположены неравномерно и сосредоточены преимущественно вдоль латеральной (боковой) оси органа. Активация ооцитов чаще происходит в тех участках яичника, где выше их локальная плотность, то есть чем больше ооцитов рядом, тем выше шанс, что они выйдут из покоящегося состояния. Кроме того, размер ооцитов имеет бимодальное распределение, в котором первый пик соответствует примордиальным (покоящимся) ооцитам, а второй — более крупным клеткам около 60 мкм. Это указывает на наличие «бутылочного горлышка» и означает, что на этой стадии созревания значительная часть клеток задерживается или отсеивается. Авторы связывают преодоление этого барьера с работой особой ооцитспецифической органеллы, которая запускает последующий резкий рост ооцита. Результаты исследования помогут точнее моделировать динамику фолликулогенеза, а также разработать более надежные методы оценки овариального резерва и подходы к сохранению фертильности.

Нейрофизиология

11. Работа, опубликованная в Nature Communications, посвящена механизмам нейроэндокринной регуляции лактации у самок мышей. Ее авторы показали, что пролактин активирует в гипоталамусе дофаминергические PRLR+ нейроны с рецепторами к нему, влияя на обмен веществ и порог болевой чувствительности. В PRLR+ нейронах дугообразного ядра (ДОЯ) пролактин запускает экспрессию тирозингидроксилазы (ТГ) и повышает уровень нейропептида Y (NPY). Это усиливает аппетит, а также снижает чувствительность к боли и липолитическую активность жировой ткани, что важно для выработки молока.  Подавление PRLR+ нейронов или NPY в ДОЯ, напротив, уменьшает аппетит и болевую устойчивость. Вместе с тем пролактин активирует PRLR+ нейроны паравентрикулярного ядра, также запуская в них экспрессию ТГ, и регулирует баланс процессов разрушения и формирования (ремоделирование) костной ткани через повышение симпатической активности. Так пролактин обеспечивает комплексную адаптацию организма самки к энергетическим и физиологическим потребностям в период лактации, воздействуя на отдельные популяции нейронов гипоталамуса.

12. Авторы опубликованной в Current Biology статьи получили нейрофизиологические записи с 1 801 электрода у 20 пациентов с эпилепсией и выявили определенную область в левой орбитофронтальной коре, которая позволяет различать части речи, в данном исследовании — отличать существительные от прилагательных. Нейронные механизмы, отвечающие за распознавание частей речи, работают одинаково как при восприятии информации через зрение (чтение), так и на слух. Среди участников исследования был билингв и несколько человек, владеющих иностранными языками, благодаря которым ученые выяснили, что за способность мозга различать части речи отвечают одни и те же области независимо от используемого языка.

13. В работе, опубликованной в Nature Communications, ученые из Китая продемонстрировали возможность управлять сердечным ритмом мальков даниорерио с помощью света. Исследователи применили оптические ловушки на базе лазерного излучения — они позволяли вызывать колебания отолитов во внутреннем ухе мальков. Такой подход помог обойти ограничения, связанные с низкой точностью прямого звукового воздействия на миниатюрные биологические структуры. Эксперименты показали, что влияние «имитированного звука» на сердце опосредовано определенными областями заднего мозга — в первую очередь двигательной областью блуждающего нерва. Механизм связан с перераспределением баланса между симпатической и парасимпатической активностью нервной системы. С помощью лекарственных препаратов авторы исследования смоделировали у личинок несколько видов аритмии, а именно брадикардию (замедление сердечного ритма), атриовентрикулярную блокаду (нарушение проведения электрического сигнала между предсердиями и желудочками) и паузы в синусовом ритме, а затем, используя оптические ловушки и специально подобранные колебательные паттерны («музыкальные» ритмы), добились частичного или полного восстановления нормального ритма сердца у значительной части мальков.

Физиологические адаптации

14. Тринадцатиполосый суслик (Ictidomys tridecemlineatus) обладает уникальной способностью сохранять чувствительность нейронов во время спячки, когда температура тела падает почти до нуля, хотя у млекопитающих, поддерживающих постоянную температуру тела (гомойотермных), длительное воздействие температур ниже 10 °C обычно нарушает передачу сигналов и может привести к необратимому повреждению нервов. Несмотря на длительную гипотермию в состоянии оцепенения, у суслика нейроны дорсальных корешковых ганглиев не только сохраняют мембранный потенциал и возбудимость, но и становятся активнее по сравнению с нейронами бодрствующих животных с нормальной температурой тела. При этом сам по себе холод служит достаточным стимулом для запуска обратимой адаптации нейронов к изменению температуры окружающей среды. Одного легкого касания достаточно, чтобы разбудить животное, что свидетельствует о сохранности всей цепочки передачи сигнала, вплоть до механизмов пробуждения в мозге. Исследование описывает пример пластичности периферической нервной системы млекопитающих, которая позволяет ей адаптироваться к экстремальным температурным условиям.