Рапамицин за несколько часов смягчает проявление РАС у взрослых мышей

Нарушения нейроразвития происходят из-за генетических, иммунологических факторов или факторов окружающей среды. Среди них выделяются более распространенные патогенные механизмы, такие как дерегуляция сигнального пути mTOR при расстройствах аутистического спектра (РАС). Нарушения в активности сигнального пути PI3K/Akt/mTOR приводят к аномалиям в структуре мозга, формировании синапсов, синаптическом прунинге, балансе возбуждения/торможения, нейровоспалительном сигналинге и размере мозга. Гиперактивация mTOR может произойти в результате мутаций в генах, связанных с РАС, но также нейровоспаления; воспаление ранее связывали с РАС.

Патологический рост мозга, ассоциированный с РАС, не может быть объяснен каким-то одним генетическим вариантом. Предположительно, феномен связан с активацией иммунной системы матери, что было показано на беременных мышах, которым давали липополисахарид. Авторы статьи в Nature Communications предположили, что mTOR — подходящая мишень, чтобы повлиять как на основные симптомы РАС, так и на сопутствующие (эпилепсия, бессонница). Для проверки они использовали ингибитор mTOR рапамицин, который подавляет иммунитет, пролиферацию и индуцирует аутофагию. Аналоги рапамицина улучшали когнитивные функции и снижали число приступов в некоторых клинических испытаниях, но не в других.

У беременных мышей вызывали воспаление, в результате у их потомства во взрослом возрасте сохранялись признаки воспаления, включая высокие уровни цитокинов, большое количество глии в мозге, хроническую активацию mTOR. Для таких мышей были характерны симптомы, напоминающие РАС, — сниженная социальность, повторяющееся поведение, патологический рост мозга и отдельных его областей.

Мышам давали рапамицин; он преодолевал гематоэнцефалический барьер и подавлял mTOR в мозге уже через два часа. Такие мыши лучше общались с сородичами и демонстрировали меньше повторяющегося поведения. Эффекты были временными, и ежедневный прием вызывал привыкание в течение нескольких недель.

У мышей помладше были повышены уровни цитокинов IFN-γ, MCP-1 и IL-6, у мышей постарше — IFN-γ, MCP1 и IL6. Краткосрочный прием рапамицина не повлиял значимо на их уровни, так что эффект на поведение не зависел напрямую от снижения системного воспаления.

Если временно снизить количество микроглии, то у молодых мышей удается нормализовать поведение, в отличие от мышей постарше. У взрослых мышей, рожденных от матерей с воспалением, наблюдается увеличение объема гиппокампа, хвостатого ядра и миндалевидного тела, но уменьшение объема таламуса, а также сенсорной, моторной и ассоциативной коры головного мозга.

Авторы изучили механизм работы рапамицина на клетках. Препарат нормализовал мембранный потенциал в состоянии покоя, а также частоту, амплитуду и площадь спонтанного возбуждающего постсинаптического тока. Значительная нейрональная гипервозбудимость нормализовалась под влиянием рапамицина.

Исходная функциональная связность у мышей была повышена в некоторых областях мозга, что согласуется с эффектом рапамицина. Снижение исходной функциональной связности наблюдалось между областями, участвующими в повторяющемся поведении, и также изменялось под действием рапамицина. Рапамицин, по-видимому, оказывает острое действие за счет быстрой функциональной нормализации нейронных сетей, преимущественно воздействуя на сети обработки сенсорной информации.

Авторы идентифицировали дифференциально экспрессирующиеся гены, контролирующие возбуждающую/тормозную нейротрансмиссию, факторы транскрипции и ионные каналы, которые быстро изменяются под воздействием рапамицина.

Терапия смягчает характерное для РАС поведение у мышей