Обделенные обонянием личинки пчел и другие новости недели

Нейробиология

1. Eli Lilly представили результаты 2 фазы клинических испытаний цеперогнастата — ингибитора О-связанной N-ацетилглюкозаминидазы. Считается, что подавление активности этого фермента способно замедлить агрегирование гиперфосфорилированного белка тау и, следовательно, отсрочить прогрессию болезни Альцгеймера. Исследование проводилось почти три года в 72 центров пяти стран, в нем приняло участие 327 добровольцев с ранней симптоматической стадией болезни Альцгеймера. Участников случайным образом делили на три группы: плацебо, цеперогнастат в дозах 0,75 и 3 мг. Через 100 недель, однако, не наблюдалось замедления прогрессии болезни Альцгеймера в группах цеперогнастата по сравнению с группой плацебо. Лишь на МРТ удалось показать, что у пациентов, принимавших цеперогнастат, была меньше потеря объема мозга. Вместе с тем прием цеперогнастата в дозе 3 мг был связан с большим количеством серьезных побочных эффектов.

2. Международный коллектив ученых представил мультикогортное исследование, которое показало диагностическую значимость биомаркера p-tau217 в крови для прогноза развития болезни Альцгеймера. В шести лонгитюдных испытаниях в общей сложности приняли участие 2684 добровольца, не имеющие когнитивных нарушений. За время наблюдения (медианная продолжительность 5 лет) у 478 из них было зарегистрировано развитие таких нарушений. При этом уровень p-tau217 в крови был ассоциирован с повышенным риском развития когнитивных нарушений в течение 5-10 лет. Уровень концентрации этого белка также указывал на скорость прогрессии таких нарушений.

3. Леводопа — наиболее эффективное лекарство при болезни Паркинсона, но она вызывает дискинезию. Международная группа ученых задалась целью снизить побочные эффекты от приема леводопы. Анализируя данные транскриптома мышей, которым вводили леводопу, они выявили сигнатуры экспрессии генов, ассоциированные с улучшением моторной симптоматики и с дискинезией. Далее исследователи провели скрининг веществ в поисках такого вещества, прием которого изменял бы экспрессию в сторону первой сигнатуры, но не второй. В результате обнаружили SB-0107 — аллостерический модулятор протеинкиназы А, для которого было показано положительное воздействие при совместном приеме с леводопой. Исследователи модифицировали его и получили дейтерированный аналог SB-0110, что позволило также улучшить его фармакологические свойства.

Старение

4. Ученые из Стэнфордского университета (США) показали, что при старении в тканях накапливаются сенесцентные нейтрофилы, имеющие характерный провоспалительный секретом и повреждающие ткань посредством нетоза. В норме такие нейтрофилы короткоживущие и устраняются тканерезидентными макрофагами, однако при старении они хуже справляются с этой задачей. В экспериментах на мышах со специфическим нокаутом рецептора простагландина E2 в макрофагах ученые показали, что именно этот белок ответственен за замедление метаболизма макрофагов и подавление их фагоцитарной активности при старении.

5. А в Университете Южной Калифорнии (США) проанализировали, как меняется транскриптом макрофагов разных тканей при старении. Исследователи обработали 33 датасета, содержащие данные о 10 тканях мышей. Им удалось выявить некоторые универсальные для всех тканей сигнатуры экспрессии: при старении в макрофагах активируются гены, связанные с презентацией антигенов и антиоксидантными системами, но при этом снижается экспрессия генов, ассоциированных с ферроптозом и организацией внеклеточного матрикса. Особенно нарушается сигналинг малых ГТФаз. При этом задействованы такие транскрипционные факторы, как PU.1, Fos, Jun, C/EBPβ и Egr1. Авторы отметили, что в отдельных тканях — в мозге и в альвеолах легких — можно было заметить отличия в транскриптоме стареющих макрофагов, связанные с полом.

6. Исследователи из Университета Хиросимы (Япония) показали, что именно происходит с коллагеном при старении кожи. Ранее предполагалось, что при старении уменьшается представленность коллагена в ткани, но на самом деле это происходит лишь на поздних этапах старения. Первым делом нарушается супрамолекулярная хиральная когерентность — упорядоченность волокон коллагена относительно друг друга.

Онкология

7. Ученые из медицинского комплекса Маунт-Синай в Нью-Йорке описали ключевую роль дендритных клеток в образовании третичных лимфоидных структур — скоплений иммунных клеток с герминальными зонами для Т- и B-лимфоцитов, которые появляются в зонах хронического воспаления. В частности, такие третичные лимфоидные структуры могут появляться внутри опухолей; в этой работе для исследования использовали мышиную модель немелкоклеточного рака легких. Ученые показали, что дендритные клетки 1 типа необходимы для образования таких структур и для поддержания активации лимфоцитов в них. С помощью пространственной транскриптомики они подтвердили, что CCR7+ дендритные клетки располагаются в третичных лимфоидных структурах внутри опухолей вблизи островов стромальных клеток, взаимодействуя с различными популяциями лимфоцитов.

РНК-мир

8. Американские ученые описали механизм репарации РНК с помощью рибозимов. (Один из авторов работы — нобелевский лауреат Джек Шостак, исследователь РНК-мира) С помощью эволюции in vitro исследователи обнаружили рибозимные лигазы, которые способны лигировать 2'-OH группу на цепочке РНК со своей 5'-трифосфатной группой, но эта реакция происходит только в том случае, если рядом с гидроксильной группой есть 3'-фосфат (что похоже на обрыв цепи). Ученые считают, что этот механизм крайне похож на тот, по которому действуют белковые ферменты, осуществляющие репарацию РНК. Возможно, именно этот механизм обеспечивал репарацию цепочек РНК в РНК-мире.

Онкология

9. Исследователи из Университета Джонса Хопкинса (США) представили вычислительную модель, которая способна предсказывать ответ на терапию при гепатоцеллюлярной карциноме. Модель способна учитывать пространственные данные и представленность фибробластов и иммунных клеток в опухоли. На основе этих данных она прогнозирует пространственное состояние опухоли после терапии ингибиторами иммунных чекпоинтов и ингибиторами тирозинкиназ, а также позволяет выявить новые биомаркеры, которые помогут предсказать ответ на терапию еще до ее начала.

Антибиотикорезистентность

10. Австралийские ученые впервые обнаружили бактерий, которые экспрессируют ген устойчивости к колистину — антибиотику резерва — за пределами клинических условий. Из образца пресноводных отложений, загрязненного тяжелыми металлами, исследователи выделили бактерию Pigmentiphaga litoralis, которая, помимо геном устойчивости к тяжелым металлам, имеет ген устойчивости к колистину — mcr-12. Продукт этого гена способствует модификации липида А и снижает чувствительность бактерий к колистину в 32 раза. Ген mcr-12 находится на плазмиде pPLE30.2 вместе с новым видом гена, кодирующего бета-лактамазу (bla_OXA-1383 ). Ученые показали, что экспрессия mcr-12 возможна и в бактериях других таксонов, в том числе в клинически значимых патогенах — Pseudomonas spp. и Acinetobacter baumannii.

ИИ

11. Ученые под руководством Дженнифер Даудны — лауреата Нобелевской премии за применение CRISPR-Cas для редактирования геномов — показали, как с помощью ИИ можно создавать новые инструменты для генной инженерии. Они разработали новую модель, которая учитывает эволюцию белков и с ее помощью создали SynTnpB — активные варианты белка TnpB, который представляет собой компактную нуклеазу типа Cas12. Варианты белка, полученные с помощью ИИ, имели сравнимую активность с исходным белком либо превосходили ее. При этом в структуре всех предсказанных белков сохранялись домены, обеспечивающие контакт белка с РНК и ДНК.

Мир животных

12. Американские ученые описали, как особенности строения среднего уха у слонов улучшают восприятие звука, передаваемого через костную ткань, по сравнению с людьми. С помощью лазерной допплеровской 3D-виброметрии ученые анализировали проводимость звука в слуховых косточках африканских и азиатских слонов. Оказалось, что у слонов слуховые косточки наиболее активно вибрируют на частоте 400 Гц, тогда как для людей характерна частота 1,2 кГц. Слуховые косточки у слонов в десять раз больше человеческих, а площадь барабанной перепонки в семь раз больше. Ученые предположили, что благодаря таким большим размерам слухового аппарата вибрации низких частот лучше передаются во внутреннее ухо. Способность воспринимать низкие частоты повышается также и за счет того, что слоны способны закрывать свои ушные каналы сокращением специальной мышцы. Благодаря такому строению ушей слоны могут коммуницировать между собой, воспринимая вибрации в земле.

13. Исследователи из Канады и Великобритании выяснили, почему некоторые популяции жаб-повитух устойчивы к грибку Batrachochytrium dendrobatidis. С помощью пептидомики ученые анализировали разнообразие антимикробных пептидов у популяций, устойчивых или чувствительных к этой инфекции. Оказалось, что к грибку были устойчивы жабы, у которых антимикробные пептиды начинали экспрессироваться до метаморфоза, еще на стадии головастика, поэтому такие жабы с раннего возраста были более подготовлены к столкновению с патогенами. Если же даже после метаморфоза разнообразие антимикробных пептидов оставалось на низком уровне, то такие жабы погибали от инфекции. Тем не менее пока что для ученых остается загадкой, с чем связаны различия в «зрелости» иммунной системы жаб: они могут быть вызваны генетическими факторами, различной температурой среды или присутствием хищника (например, наличие в пруду форели ускоряет «взросление» головастиков, чтобы они не были съедены и могли покинуть воду).

14. Ученые из Иллинойсского университета в Урбане-Шампейне (США) описали, как социальная эволюция формирует изменения в обонянии медоносных пчел при взрослении. В поведенческих тестах исследователи выяснили, что личинки пчел не способны находить пищу посредством обоняния, а вместо этого используют вкус. На транскриптомном уровне у них повышена экспрессия гена Orco, который необходим для обоняния, но снижена экспрессия гена Ir25a, обеспечивающего вкусовую рецепцию. Взрослые пчелы, напротив, вполне способны находить еду по запаху, а в их транскриптоме содержится множество ассоциированных с обонянием генов. Ученые предположили, что эти различия связаны с социальной эволюцией: личинки зависят от взрослых пчел, которые «навещают» их в сотах около ста раз за день и обеспечивают пропитанием. Действительно, при сравнении транскриптомов социальных и несоциальных видов насекомых ученые обнаружили, что такие отличия в экспрессии генов, необходимых для обоняния, связаны именно с социальными взаимодействиями внутри популяции.