Клетки сосудов влияют на рост костей

Современные подходы к лечению заболеваний опорно-двигательного аппарата (таких как остеопороз) недостаточно эффективны. Но разработке новых подходов препятствует неполное понимания механизмов формирования и поддержания костей. Даже добыть клетки кости здорового человека не так просто, особенно из эндостеального компартмента, функционально важной области, расположенной на границе между костью и костным мозгом. Авторы статьи в Nature Genetics сначала изучили клетки здоровых мышей.

Ученые изолировали клетки из эндостеального компартмента и костного мозга взрослых мышей и секвенировали РНК единичных клеток. При анализе 133 942 клеток выделили 34 клеточных кластера, включая шесть категорий: негематопоэтические клетки; моноциты и макрофаги; нейтрофилы; гематопоэтические предшественники; B-клетки; NK-клетки и T-клетки. Негематопоэтические клетки, включая хондроциты, клетки остеобластного ряда, эндотелиальные клетки и клетки гладкой мускулатуры сосудов, в основном происходят из эндостеального компартмента.

Далее исследователи выяснили, какие генные программы определяют функции остеобластов. Оказалось, что в них участвуют 577 генов, их них 79 экспрессируются на высоком уровне. Также 387 генов (67,1%) не были аннотированы в базе данных Gene Ontology (GO) с использованием терминов, относящихся к скелету, или с использованием аномальных скелетных фенотипов из базы данных MGI Mammalian Phenotype Ontology. Авторы изучили генные программы хондроцитов, эндотелиальных клеток, клеток гладкой мускулатуры сосудов и остеокластов и обнаружили новые гены, относящиеся к формированию скелета.

Эндостеальные клетки могут регулировать рост кости с помощью межклеточных коммуникаций. Авторы отследили взаимодействия между негематопоэтическими клетками. Остеобласты «общаются» с клетками сосудов с помощью общих (TGF-β) и специальных факторов (WNT для хондроцитов, NOTCH для эндотелиальных клеток, IGF-1R для клеток гладкой мускулатуры сосудов). Всего авторы выявили 1886 генов, из них 1374 (72,0%) ранее не были связаны с работой опорно-двигательного аппарата.

Негематопоэтические клетки находятся на разных этапах дифференцировки. Авторы выделили 16 кластеров, включая шесть кластеров в линии остеобластов, три кластера хондроцитов, четыре кластера эндотелиальных клеток, два кластера клеток гладкой мускулатуры сосудов и один нейрональный кластер.

В линии остеобластов одни клетки непрерывно сменяли друг друга: мезенхимальные стромальные клетки, фибробласты и остеопрогениторы, преостеобласты, зрелые остеобласты и ранние остеоциты. По мере дифференцировки менялась и экспрессия генов. Причем 56,3–72,6% этих генов не были аннотированы в GO или MGI. Схожие результаты были получены для кластеров хондроцитов, эндотелиальных и других клеток.

Авторы проанализировали экспрессию 528 белоккодирующих генов, патогенные варианты в которых приводят к развитию 719 расстройств. В линии остеобластов экспрессировались гены, вызывающие несовершенный остеогенез и другие заболевания, приводящие к хрупкости костей, а также остеосклеротические расстройства.

В хондроцитах экспрессировались гены, связанные с нарушениями в работе сердцевинных белков протеогликанов, нарушениями сульфатирования, псевдоахондроплазией, множественными эпифизарными дисплазиями, несовершенным остеогенезом и хрупкостью костей. В остеокластах экспрессировались гены, вызывающие остеопетроз, остеолиз и лизосомальные болезни накопления. В пролиферирующих моноцитах и ​​пре-В-клетках — гены, вызывающие карликовость. В эндотелиальных клетках и клетках гладкой мускулатуры сосудов — гены, связанные с сердцевинными белками протеогликанов и синдромом дисплазии изогнутых костей.

Генные программы клеток остеобластного ряда, хондроцитов, эндотелиальных клеток и клеток гладкой мускулатуры сосудов обогащены генами, связанными с расчетной минеральной плотностью костной ткани (eBMD). Авторы проверили, влияют ли связанные с eBMD гены на строение скелета, на трансгенных линиях мышей.

В конце авторы изолировали 125 063 клетки из костей человека и секвенировали РНК. Были обнаружены популяции мезенхимальных стромальных клеток, преостеобластов, зрелых остеобластов, хондроцитов, фибробластов, эндотелиальных клеток и клеток гладкой мускулатуры сосудов, схожие с мышиными. Генные программы, определяющие человеческие мезенхимальные стволовые клетки, преостеобласты, зрелые остеобласты, хондроциты и фибробласты, были обогащены генами, вызывающими моногенные заболевания скелета и связанными с eBMD. В человеческих клетках гладкой мускулатуры сосудов и эндотелиальных клетках также экспрессировались гены, связанные с eBMD.

Таким образом, исследователи выяснили, какие конкретно клетки связаны с болезнями опорно-двигательного аппарата. Роль клеток сосудов в заболеваниях костей ранее не была показана. Но они считают, что эти открытия позволят бороться не только с заболеваниями костей, но и раком. Кости часто становятся тем местом, где «прячутся» раковые клетки, так что, по словам авторов, выявление клеток и генов, определяющих метаболизм костной ткани, открывает новые возможности для предотвращения метастазирования рака.

Атрофия костей в условиях микрогравитации связана с недостатком нагрузки