Клетки кишечного эпителия сдерживают рост сальмонеллы, ограничивая ей доступ к микроэлементам

Сальмонеллез — острая кишечная инфекция, вызываемая бактериями рода Salmonella, и одно из наиболее распространенных заболеваний желудочно-кишечного тракта. Обычно оно проявляется диареей, лихорадкой и болями в животе. Многие люди выздоравливают и без медицинской помощи, однако у людей с ослабленным иммунитетом, у маленьких детей или у пожилых сальмонеллез может переходить в тяжелую, опасную для жизни инфекцию. Авторы статьи в PNAS проанализировали механизмы, с помощью которых организм человека сдерживает размножение патогена. Они описали один из способов защиты — ограничение доступности микроэлементов, необходимых сальмонеллам. 

Известно, что микроэлементы требуются как патогенам, так и их позвоночным хозяевам, и в качестве защитной меры организм хозяина может создать дисбаланс (дефицит или токсичный избыток) ионов металлов. Уже показана роль белков семейства SLC11 в таком взаимодействии иммунитета с патогеном, и ученые оценили, как один из представителей, SLC11A2, участвует в сдерживании сальмонеллы. Опыты проводили на животной модели, инфицируя кишечник телят бактерией Salmonella enterica серовара Typhimurium . 

SLC11A2 служит переносчиком двухвалентных металлов и экспрессируется в клетках кишечного эпителия. Исследователи охарактеризовали динамику ионов Fe²⁺, Mn²⁺ и Zn²⁺ в кишечнике теленка при инфекции при помощи флуоресцентных сенсоров. Просвет кишечника был богат ионами этих металлов, однако в клетки сальмонеллы они проникали мало, в концентрации менее 0,1 мкМ. 

Затем авторы проверили, как дефицит металлов влияет на выживаемость сальмонеллы. Жизнеспособность S. enterica Typhimurium не снижалась при нарушенном импорте Mn²⁺, Fe²⁺ и Zn²⁺ или в отсутствие сидерофоров (то есть при неспособности связывать ионы железа). 

Тогда ученые предположили, что инфекцию модулирует SLC11A2 в клетках кишечного эпителия, ограничивая доступ бактерии к двухвалентным металлам. Гипотезу проверили на клеточной модели, и нокаут этого транспортера с помощью CRISPR-Cas9 усилил пролиферацию S. enterica Typhimurium. Экспрессия генов вирулентности сальмонеллы не зависела от того, заражает ли она кишечный эпителий дикого типа или с нокаутом SLC11A2. Однако количественный анализ указал на то, что содержание ионов металлов в бактериальных клетках менялось — сигнал флуоресцентных репортеров был сильнее при нокауте SLC11A2. 

Наконец, авторы повторили опыт, используя также сальмонеллу с нарушенным импортом Mn²⁺, Fe²⁺ или Zn²⁺ и с дефицитом сидерофоров. Они пришли к выводу, что нокаут SLC11A2 в хозяйских клетках устранял их преимущество в конкуренции за ионы двухвалентного железа и марганца. 

Таким образом, SLC11A2 ограничивает рост сальмонеллы в кишечнике за счет того, что снижает биодоступность ионов двухвалентного железа и марганца для этого патогена. 

Гликаны кишечной слизи «разоружают» сальмонеллу