Липиды против цитокинового шторма

Цитокиновый шторм — опасная гипервоспалительная реакция, при которой клетки иммунной системы неконтролируемо активируются и выделяют большое количество цитокинов. К этой группе синдромов относят, например, сепсис и острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), в том числе наблюдаемые при коронавирусной инфекции. Клинические проявления цитокинового шторма, такие как сопутствующая лихорадка, дыхательная недостаточность, прогрессирующее повреждение печени, коагулопатия и нервная дисфункция, могут приводить к летальному исходу, поэтому необходима разработка надежных терапевтических средств. Ученые из Японии предложили способ вызвать «липидный контршторм», который противодействует проявлениям цитокинового шторма.

Недавно эта же исследовательская группа обнаружила, что внеклеточные везикулы, полученные из гепатоцитов, лучше защищают ткань печени, чем полученные из мезенхимальных стволовых клеток (МСК). (Эксперимент проводили на модели повреждения печени, вызванного четыреххлористым углеродом.) Теперь авторы поставили аналогичный опыт на мышах с ОРДС, который индуцировали введением липополисахарида в трахею. Везикулы получали из клеток линии гепатоцеллюлярной карциномы HepG2 или из МСК и вводили их мышам внутривенно по 30 мкг в белковом эквиваленте. Везикулы из HepG2 сильнее снижали количество иммунных клеток, в том числе нейтрофилов, в бронхоальвеолярной лаважной жидкости (БАЛЖ) и экспрессию хемокинов (Cxcl1 и Cxcl2) в легких. Также они эффективнее уменьшали уровни провоспалительных цитокинов (IL-6, IFN-γ, TNF-α), но не противовоспалительного IL-10 в сыворотке крови. 

Уже известно, что важную роль в разрешении воспаления или его смягчении играют липиды — более высокая текучесть мембран, как правило, связана с защитным эффектом, и она обеспечивается ненасыщенными жирными кислотами в составе фосфолипидов. Модификация фосфолипидного бислоя, которая, по имеющимся данным, усиливает модулирующее действие везикул, осуществляется секретируемой фосфолипазой А2 (sPLA2). Авторы обработали внеклеточные везикулы из HepG2 изоформой sPLA2, которая гидролизует различные фосфолипиды независимо от «головной» группы. Полученные везикулы оказались меньше и оказывали более выраженное терапевтическое действие в мышиной модели ОРДС. 

Затем авторы провели липидомный анализ тканей легких, подвергшихся действию тех или иных везикул при ОРДС. По сравнению с другими группами, обработка модифицированными sPLA2 везикулами приводила к увеличению уровней фосфолипидов, свободных ненасыщенных жирных кислот и производных полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК). В частности, значительно возросло содержание эйкозаноидов, защищающих легкие и образующихся из арахидоновой кислоты, а также противовоспалительных и способствующих разрешению воспаления соединений, образующихся из эйкозапентаеновой, докозагексаеновой кислоты и дигомо-γ-линоленовой кислот. Уровень провоспалительного лейкотриена B4, продуцируемого в основном нейтрофилами и макрофагами, снижался.

Ученые предположили, что эти изменения в липидоме отвечают за терапевтическую эффективность везикул, обработанных sPLA2. Они назвали это явление «липидным контрштормом», поскольку оно противодействует цитокиновому шторму. 

Дальнейшее исследование показало, что липидный контршторм индуцируется независимо от макрофагов и требует активации липогенного фактора транскрипции SREBP1, который индуцируется через сигнальный путь PI3K–AKT–mTOR. Это авторы установили транскриптомным анализом и в экспериментах на мышах с нокаутом гена Srepb1. 

В культуре клеток, обработанных модифицированными везикулами, повышалась экспрессия генов, связанных с липидным обменом, таких как фосфолипаза PLA2, циклооксигеназа (COX) и липоксигеназа (ALOX). Как оказалось, усиленный липогенез, который запускается через SREBP1, приводит к реорганизации фосфолипидной мембраны в альвеолоцитах типа II, повышает текучесть мембраны и усиливает выработку тканезащитных липидных медиаторов. Частично терапевтический эффект зависит от лизофосфатидилглицерола, который образуется за счет активности sPLA2.

Таким образом, внеклеточные везикулы из гепатоцитов, обработанные sPLA2 — обладает выраженным тканезащитным эффектом, более высоким, чем необработанные везикулы гепатоцитов. Такие везикулы вызывают «липидный контршторм», который противодействует цитокиновому шторму и смягчает повреждение ткани в мышиной модели. Авторы рассчитывают, что их разработка ляжет в основу лечения широкого спектра воспалительных реакций. 

Антитело против цитруллинированного гистона спасло мышей от сепсиса