Жировые клетки худых мышей не дают расти опухолям

Ожирение повышает риск развития рака молочной железы (РМЖ) и агрессивность его течения. Механизм такой связи не до конца понятен. Известно, что при ожирении растет активность ароматазы, что повышает концентрацию эстрогена и способствует росту ER+ опухолей у женщин в постменопаузе. Ожирение также изменяет транскриптом, липидом и секретом скоплений жировой ткани в молочной железе. Адипоциты секретируют липиды, и ожирение изменяет липидный профиль в сыворотке крови и жировой ткани как у мышей, так и у людей. Однако роль этих липидов в развитии рака молочной железы остается недостаточно изученной. Исследователи из США показали, что у мышей с нормальным весом адипоциты молочной железы секретируют оксилипин (окисленное производное полиненасыщенных жирных кислот), который подавляет рост раковых клеток при РМЖ. Этот оксилипин — 9S-гидроксиоктадекадиеновая кислота (9S-HODE) — вызывает ферроптоз. При ожирении уровень 9S-HODE в секретоме снижается.

У подгруппы самок мышей C57BL/6J вызывали ожирение с помощью диеты; другие мыши оставались худыми. Им в жировые подушки молочных желез вводили клетки E0771 (тройной негативный РМЖ). У мышей с ожирением опухоли росли быстрее. То же было показано для человеческих ER+ клеток MCF7. Однако неясно, ускорен ли рост опухолей у мышей с ожирением или подавлен у худых.

Адипоциты молочных желез толстых и худых мышей изолировали и культивировали. У худых адипоциты были меньше. Исследователи собрали среду, в которой находились адипоциты (секретом), и добавили ее к пролиферирующим клеткам E0771. Секретом адипоцитов худых мышей замедлял рост раковых клеток по сравнению с контрольной средой. Напротив, секретом адипоцитов толстых мышей не влиял на рост раковых клеток. Тот же эффект показали на паховой жировой ткани самцов, которую использовали в дальнейших исследованиях.

Авторы проанализировали транскриптомы раковых клеток, которые обрабатывали различными секретомами. При воздействии секретома худых мышей появлялись транскрипты, ассоциированные с ферроптозом. Уровень маркера ферроптоза 4-HNE (продукта перекисного окисления липидов) тоже возрастал. Авторы показали, что клетки погибали именно в результате ферроптоза, а не апоптоза. Секретом адипоцитов худых мышей нарушал гомеостаз железа, способствовал перекисному окислению липидов и активировал ферроптоз.

Далее исследователи идентифицировали паракринные факторы, которые секретируются адипоцитами худых мышей, но не толстых. Эти факторы не инактивировались нагреванием, но терялись при удалении липидов. В конце концов авторы идентифицировали 9S-HODE. Действительно, она подавляла рост клеток E0771, индуцируя в них ферроптоз.

Активность 9S-HODE была высокоспецифичной — она слабо подавляла рост других раковых клеток, например, RL95-2 (рак эндометрия человека), A375M (меланома) или HCT116 (рак толстой кишки). 9S-HODE также почти не подавляла рост нераковых клеток. По-видимому, те предотвращают свою гибель, заключая липиды в капли — защитный механизм, утраченный в клетках РМЖ.

9S-HODE вводили в опухоль мышей с ожирением, в результате рост опухоли замедлился. Анализ жировой ткани человека показал, что липидные профили доноров с индексом массы тела (ИМТ) более 30 отличались от профилей доноров с ИМТ менее 25 (то есть с ожирением и без). Так, у людей с ожирением была ниже концентрация 9-HODE. А 9S-HODE подавляла рост органоидов, полученных из раковых клеток пациентов.

По мнению авторов, поскольку 9S-HODE естественным образом присутствует в организме, но теряется при ожирении, можно восстановить эту защитную функцию, вернув его обратно. Это может стать новым терапевтическим подходом к замедлению роста РМЖ. Авторы отмечают также, что 9S-HODE, по-видимому, в основном вырабатывается жировыми клетками молочной железы, хотя вполне вероятно, что другие жировые клетки могут выполнять аналогичную защитную функцию.

Висцеральная жировая ткань повышает риск развития атеросклероза