Искусственный лимфатический узел против рассеянного склероза

От рассеянного склероза (РС) страдают 2,8 млн человек в мире, и их число растет, особенно в индустриальных странах. В патогенезе РС важную роль играют CD4+ T-клетки, которые приобретают активность против собственных антигенов организма, проникают в центральную нервную систему через нарушенный гематоэнцефалический барьер и вызывают каскад воспалительных нарушений.

Одно из перспективных направлений терапии рассеянного склероза (РС) и других аутоиммунных заболеваний — толерогенные дендритные клетки (tolDC). Это особая субпопуляция дендритных клеток, которые подавляют активность аутореактивных CD4+ T-клеток и индуцируют активность регуляторных Т-клеток. Толерогенные дендритные клетки получают вне организма, обрабатывая противовоспалительными цитокинами или специальными фармпрепаратами, чтобы они начали производить иммунорегуляторные цитокины, такие как интерлейкин-10 (IL-10) и TGF-β. Однако введенные подкожно tolDC плохо мигрируют во вторичные лимфоидные органы, где должны взаимодействовать с T-клетками. Кроме того, и в воспаленных лимфатических узлах они быстро теряют толерогенный фенотип. Исследователи из Университета Гуанчжоу и Национальной лаборатории Гуанчжоу вместе с коллегами создали искусственный лимфоузел, который создает защищенную иммунную нишу для индукции толерантности иммунной системы в аутоантигенам.

Толерогенный искусственный лимфатический узел (tol-aLN) авторы напечатали на 3D-принтере. Созревающие tolDC были помещены в пористый желатинметакрилатный гидрогель. Из этого каркаса свободно высвобождался CCL21 — хемокин, привлекающий наивные CD4+ Т-клетки, в то же время гидрогель защищал tolDC от провоспалительного окружения. Геометрия гелевого каркаса была оптимизирована для облегчения взаимодействий между дендритными клетками и Т-клетками.

Эффективность нового клеточного препарата авторы испытали на мышах с экспериментальным аутоиммунным энцефаломиелитом (им вводили миелиновый олигодендроцитный гликопротеин MOG_1–125 — антиген, провоцирующий аутоиммунную реакцию). Подкожная имплантация искусственных tol-aLN ослабляла симптомы даже на поздних стадиях. У мышей появлялись антигенспецифические Т-регуляторные клетки, которые мигрировали в селезенку, лимфоузлы и центральную нервную систему. Смягчились ответы В-клеток, снизилось количество аутоантител. При этом терапевтического эффекта не было, если у мышей снижали количество регуляторных Т- клеток, что говорит об их ключевой роли. Ремиссия оказалась долгосрочной (60 дней и более). Транскриптомика единичных клеток выявила общее снижение активности генов, стимулируемых интерфероном, и восстановление «здоровых» фенотипов микроглии.

Таким образом, толерогенные дендритные клетки в гелевой матрице могут стать новым перспективным вариантом лечения при рассеянном склерозе и других тяжелых аутоиммунных заболеваниях. Взаимодействие дендритных клеток и Т-клеток в искусственно организованной нише преодолевает обе проблемы tol-aLN-терапии — неэффективную миграцию в лимфатические узлы и потерю терапевтических свойств, отмечают авторы. Однако для дальнейшей оценки трансляционного потенциала и безопасности необходимы дополнительные исследования.

Малая молекула обратила вспять симптомы рассеянного склероза у мышей