Окислительный стресс митохондрий защищает сердце от доксорубицина

Митохондрии участвуют не только в энергетическом метаболизме и выработке АТФ, но и в передаче сигналов. Они воспринимают различные физиологические и патофизиологические стимулы и координируют адаптивный ответ. В этом митохондриям помогают сигнальные медиаторы, такие как нуклеиновые кислоты, метаболиты и активные формы кислорода (АФК), напрямую и опосредованно регулирующие генную экспрессию. Попадание митохондрий в стрессовые условия может активировать сигналы, способствующие лучшей устойчивости к стрессу в будущем. Этот процесс называется «митогормезис». У беспозвоночных митогормезис может даже увеличивать продолжительность жизни.

Сердце потребляет большое количество энергии, так что нарушение работы митохондрий и окислительный стресс — основные драйверы сердечно-сосудистых заболеваний. Химиотерапевтический препарат доксорубицин повреждает сердце, нарушая биогенез митохондрий и вызывая окислительный стресс. Нет терапии, направленной на митохондрии или этот стресс. Однако было показано, что АФК — важные сигнальные молекулы митохондрий, так что антиоксиданты даже могут нивелировать положительный эффект митогормезиса. У мышей активация митохондриального биогенеза или активности антиоксидантов усилила повреждение. Авторы статьи в Science Advances проверили, может ли митогормезис перепрограммировать клетки взрослого сердца и защитить его от вредного действия доксорубицина.

Авторы получили мышей с нокдауном Sod2, у которых накапливался супероксид. Причем нокдаун активировали внутриутробно. После рождения экспрессия SOD2 быстро нормализовалась.

Исследователи выяснили, приводит ли такой временный стресс к полезным адаптациям у взрослых мышей. РНК-секвенирование показало, что временная потеря SOD2 повлияла на транскрипцию 201 гена в возрасте шести недель, в первую очередь на гены митохондриального метаболизма (окислительное фосфорилирование), детоксикации АФК и антиоксидантной активности, а также метаболизма жиров. Выросла экспрессия генов NRF2 и FOXO3a — они оба необходимы для продления жизни беспозвоночным в результате митогормезиса. В целом, в ответ на супероксидный стресс в эмбриональном матриксе наблюдается выраженная митогорметическая реакцию в сердце взрослого организма — усиление митохондриального биогенеза и рост базального уровня антиоксидантной защиты. При этом патологического ремоделирования сердца не происходило.

Мыши с нокдауном Sod2 были в значительной мере защищены от кардиотоксичного действия доксорубицина во взрослом возрасте. У контрольных мышей доксорубицин снижал уровень мРНК Sod2, но не у экспериментальных мышей. Это сопровождалось значительным снижением вызванного доксорубицином перекисного окисления липидов.

Кратковременное увеличение митохондриального супероксида в результате нокдауна Sod2 также индуцирует митогормезис в фибробластах. В них происходит усиление митохондриального биогенеза, антиоксидантная реакция и защита от клеточной гибели, вызванной доксорубицином, как это было показано для сердца.

Ученые предположили, что митохондриальный супероксидный стресс передает сигналы посредством опосредованного АФК ингибирования ACO2 и изменения потока цитрата. Действительно, супероксид нарушал цепь химических реакций и вызывал накопление цитрата. Затем цитрат выходил из митохондрий и преобразовывался в ацетил-КоА, способствующий эпигенетическим изменениям. Эти изменения защищали клетки и давали им устойчивость к будущим стрессовым воздействиям.

По словам авторов, в будущем можно было бы изучить, способна ли индукция митогормезиса (после завершения эмбрионального развития или с помощью цитрата) замедлять старение у млекопитающих, а также применимы ли полученные результаты к моделям, более релевантным для человека.

Ингибитор SGLT2 защитил сердца свиней от токсического действия антрациклинов