Ингибитор SGLT2 защитил сердца свиней от токсического действия антрациклинов

Антрациклиновые антибиотики широко применяются в лечении рака, но у 5% пациентов развивается кардиотоксичность, которая может привести к хронической сердечной недостаточности. На текущий момент не существует надежных профилактических мер против этого побочного эффекта, поскольку его механизм недостаточно ясен. Испанские ученые предложили новый подход на основе ингибирования SGLT2, который позволил предотвратить вызванное антрациклинами повреждение сердца у свиней.

Белок SGLT2 — котранспортер натрия/глюкозы, он экспрессируется в почках и обеспечивает возвращение в кровоток глюкозы. Его блокировка способствует выведению глюкозы с мочой и, как следствие, снижению ее уровня в крови. Ингибиторы SGLT2, называемые глифлозинами или флозинами, назначаются при диабете; известно, что они снижают артериальное давление.

Повреждающее действие антрациклина доксорубицина моделировали на самках свиней. Сердечно-сосудистая система крупных животных сходна с человеческой, и на таких моделях удобно использовать клинические инструменты визуализации.

Исследователи начали с подбора дозировки и периодичности инъекций доксорубицина, которые вызывали бы повреждения сердца, но позволяли бы наблюдать за животными длительное время. В итоге был выбран курс из шести внутривенных инъекций препарата в дозе 1,8 мг/кг с трехнедельными перерывами после каждой.

Затем ученые проверили действие ингибитора SGLT2 эмпаглифлозина. Для этого 32 животных разделили на три группы: контрольная группа (16 свиней) получала только доксорубицин, две экспериментальные группы, по 8 в каждой —доксорубицин и эмпаглифлозин в дозировке 20 или 10 мг/день. Состояние сердца оценивали с помощью магнитно-резонансной томографии и спектрографии. Эксперимент вместе с последующим наблюдением продолжался 21 неделю, по завершении курса инъекций брали образцы крови и тканей левого желудочка свиней для анализа метаболома и структуры митохондрий.

Доксорубицин ухудшил способность стенки сердца к сокращению, но ежедневный прием эмпаглифлозина уменьшал этот эффект, причем его защитное действие было дозозависимым. Так, фракция выброса из левого желудочка в аорту (процентная доля крови, выбрасываемая с каждым сокращением) к концу наблюдения оказалась выше в группах, получавших ингибитор SGLT2. Медианное значение этого показателя в группе 20 мг/день составило 57,5% (то есть практически не было снижения, говорящего о дисфункции желудочка), в группе 10 мг/день — 51 %, в контроле — 47 %.

Эмпаглифлозин сократил случаи таких признаков кардиотоксичности в тканях сердца, как гибель клеток и повреждение ДНК: они не встречались в группе 20 мг, встречались с частотой 50% в группе 10 мг и с частотой 72% — в контрольной.

Высокая доза эмпаглифлозина улучшила энергетический обмен миокарда. Кардиомиоциты (сердечные мышечные клетки) более активно поглощали кетоновые тела и использовали их вместо глюкозы для продукции молекул АТФ. Также были предотвращены неблагоприятные изменения структуры и функции митохондрий. Эффект меньшей дозы препарата оказался менее выраженным.

Как отмечают исследователи, ингибиторы SGLT2 могут быть особенно эффективны для профилактики и лечения кардиотоксичности, вызванной антрациклинами, так как она развивается вследствие обменных нарушений в миокарде, которые предотвращает подавление активности SGLT2.

Механизм развития диабетической кардиомиопатии плода изучили на органоидах сердца