Роль синонимичной мутации в одомашнивании огурца и другие новости недели

Старение

1. Международное исследование, опубликованное в Nature Aging, опровергает представление о том, что хроническое воспаление является неотъемлемой частью старения. Ученые сравнили возрастную динамику уровней воспалительных цитокинов у городских жителей Италии и Сингапура и у коренных народов боливийской Амазонии (цимане) и полуострова Малайзии (оранг-асли). В индустриальных группах (итальянцы, сингапурцы) показатели воспаления закономерно увеличивались с возрастом, что сопровождалось учащением случаев сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний. Однако у племен цимане и оранг-асли по мере старения уровни цитокинов не возрастали, несмотря на частые паразитарные и иные инфекции: они обнаружились у 66% представителей цимане и 70% оранг-асли. Представители племен значительно реже, чем итальянцы и сингапурцы того же возраста и пола, страдали от хронических заболеваний. Но даже развитие хронического заболевания не влияло на динамику уровней цитокинов цимане и оранг-асли по мере старения. Получается, процессы старения и воспаления специфичны для каждой человеческой популяции и зависят от окружающей среды, образа жизни и инфекций. Поэтому авторы работы призвали учитывать эти факторы при изучении связи старения и воспаления.

2. Ученые из США и Новой Зеландии разработали алгоритм DunedinPACNI, который оценивает биологический возраст и риск возрастных заболеваний по МРТ-снимку головного мозга. В рамках Dunedin Study исследователи определили скорость старения для более чем тысячи людей, которым периодически измеряли уровни биомаркеров и оценивали состояние ряда систем организма, в том числе иммунной и сердечно-сосудистой. Когда участники достигли 45 лет, их головной мозг визуализировали при помощи МРТ. DunedinPACNI сопоставил эти данные с биомаркерами, чтобы оценить скорость биологического старения. Затем точность его оценок проверили на базах данных проектов Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative, UK Biobank и BrainLat. Более быстрое старение повышало вероятность когнитивных нарушений, развития деменции и хронических заболеваний в пожилом возрасте, а также увеличивало риск преждевременной смерти в ближайшие годы. Точность этого прогноза не зависела от происхождения и социального положения человека. По мнению авторов, технология нуждается в совершенствовании, однако уже сейчас ее можно использовать для изучения механизмов старения и оценки эффективности стратегий борьбы со старением.

Нейробиология

3. Вопросы нейрогенеза — образования новых нейронов — в головном мозге взрослого человека изучаются десятилетиями, и современные технологии, по-видимому, способны дать на них более точный ответ. При помощи машинного обучения шведские исследователи проанализировали активность генов в 300 тысячах единичных клеток гиппокампа людей разного возраста и сравнили их транскриптомную сигнатуру с гиппокампальными клетками младенцев и грызунов, чтобы обнаружить нейрональные предшественники. Алгоритм, основанный на определении комплекса молекулярных маркеров, а не отдельных ключевых генов, идентифицировал 354 клетки-предшественницы нейронов в тканях головного мозга людей старшего возраста. Активность нейрогенеза снижалась по мере старения: гиппокамп молодых людей, в сравнении со взрослыми, содержал, как правило, больше нейронных предшественников. В тканях 5 из 14 взрослых людей таких клеток обнаружено не было. В ближайшем будущем ученые намерены выяснить, насколько нейрогенез в гиппокампе определяет масштабы когнитивных нарушений при болезни Альцгеймера.

4. Считалось, что нейроны запасают гликоген при таупатиях, например, болезни Альцгеймера и лобно-височной дегенерации (ЛВД), чтобы использовать его как источник энергии при ее недостатке. Однако исследователи из США показали, что нервные клетки могут использовать гликоген для защиты от окислительного стресса, вызванного агрегацией тау-белка. В то же время гликоген, если он не расходуется, способствует накоплению тау-белка и гибели клеток. Авторы активировали фермент гликогенфосфорилазу, ускоряющий расщепление гликогена до остатков глюкозы, у мушек Drosophila melanogaster с агрегатами тау-белка в мозге и в культуре человеческих нейронов, выращенных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток пациентов с ЛВД. Вместе с гликогеном, в нейронах in vivo и in vitro снизилось содержание тау-белка и вызванный им окислительный стресс. Оказалось, нервные клетки расщепляли глюкозу по альтернативному гликолизу пентозофосфатному пути, в ходе которого образовывались молекулы NADPH, необходимые для нейтрализации активных форм кислорода. Интересно, что ограничение белка в рационе мушек также запускало усвоение глюкозы по пентозофосфатному пути, что предотвратило потерю нейронов. Ученые предполагают, что воздействие на метаболизм гликогена может стать перспективной терапевтической стратегией против таупатий.

5. При сосудистой деменции (СД) в головном мозге возникает очаг ишемии, который со временем расширяется. Согласно исследованию, опубликованному в Cell, взаимодействие клеток в пораженном участке определяет прогрессию заболевания. Его авторы проанализировали транскриптомы единичных клеток и ядер из ишемического очага мозга пациентов и мышей, моделирующих эту патологию, чтобы реконструировать интерактом» — комплекс всех межклеточных молекулярных сигналов. Оказалось, что ослабленный при СД сигналинг CD39-A3AR ухудшал коммуникацию микроглии и клеток эндотелия сосудов головного мозга, а повышенный одновременно с этим сигналинг Serpine2-Lrp1 — коммуникацию микроглии и олигодендроцитов. Совместо эти нарушения усиливали воспаление и способствовали разрастанию очагов повреждения.

Как снижение экспрессии Serpine2, так и введение пиклиденосона — агониста аденозинового рецептора A3AR, который на текущий момент проходит клинические испытания в лечении псориаза, — улучшило состояние нервной ткани головного мозга и память мышей с СД. При этом агонист A3AR сохранял эффективность в случае отсроченного введения — через 5 дней после развития симптомов заболевания у грызунов — что критически важно ввиду того, что СД зачастую диагностируют на поздних стадиях. Необходимы дополнительные исследования на доклинических моделях прежде, чем предложенный метод лечения будет испытан на пациентах. Однако если это произойдет, то в арсенале врачей появится способ, позволяющий устранить причину, а не только симптомы заболевания.

Физиология

6. Исследователи из Австралии и США изучили, как время засыпания и продолжительность сна влияют на физическую активность человека в течение следующего дня. Они проанализировали показатели сна и физической нагрузки почти 20 тысяч участников, которые в течение года носили на запястье трекер WHOOP. Люди, засыпавшие раньше, на следующий день демонстрировали более высокую активность. Так, участники, ложившиеся спать около 21:00, в среднем на 15 и 30 минут больше занимались умеренными или интенсивными тренировками, по сравнению с бодрствующими до 23:00 и часа ночи, соответственно. Особенно важно, что изменение режима сна, в частности, более раннее засыпание с той же продолжительностью, повысило уровень физической активности людей на следующий день. Эти наблюдения были подтверждены в дополнительной когорте участников проекта All of Us, использовавших трекеры Fitbit. Исходя из полученных результатов, ученые рекомендуют более ранний отход ко сну как естественный способ повышения дневной активности.

7. Исследователи из США узнали, почему раны слизистой рта, в отличие от кожи, заживают без рубцов. Экспериментаторы сравнили транскриптомные профили фибробластов, выделенных из поврежденных участков ротовой полости и кожи на мордочке мышей. В слизистой рта преобладали фибробласты с регенеративным фенотипом — в них был активен сигнальный путь GAS6-AXL, который подавлял киназу FAK. Делация FAK или обработка экзогенным GAS6 стимулировали заживление ран ротовой полости и кожи без формирования шрамов даже при повторном повреждении. Молекулярный механизм с участием GAS6-AXL и FAK функционировал и в человеческих тканях: хронические травмы слизистой рта в редких случаях снижали экспрессию GAS6-AXL, следствием чего становилась активация FAK и процессов рубцевания. Полученные результаты могут стать основой для разработки препаратов, имитирующих уникальную регенеративную способность слизистой рта.

Подробнее — на PCR.NEWS

Онкология

8. Данные о влиянии гормональной терапии на риск развития рака молочной железы (РМЖ) у молодых женщин остаются ограниченными, несмотря на ее применение после гинекологических операций и для улучшения состояния в пременопаузе. Чтобы восполнить этот пробел, международная научная группа провела масштабный анализ, объединив результаты более десяти когортных исследований в центрах Северной Америки, Европы, Азии и Австралии. Участницами стали 459 тысяч женщин в возрасте 16-54 лет, за которыми наблюдали около 8 лет. Монотерапия только эстрогенами снижала риск развития РМЖ на 14%, а комбинация эстрогенов и прогестинов, напротив, повышала его на 10%. Дополнительными факторами риска были сохранная матка и яичники, а также длительный (более двух лет) прием комбинированных гормональных препаратов. Наиболее крепкой была взаимосвязь между гормальной терапией с трижды негативным РМЖ, при котором опухоли не содержат рецепторы к эстрогену и прогестерону. Полученные результаты подчеркивают важность индивидуального подхода при назначении гормональной терапии, который учитывал бы состояние здоровья каждой пациентки и потенциальные риски.

9. Авторы работы, опубликованной в Nature, провели полногеномное секвенирование опухолей легкого, чтобы проследить за мутационным процессом, вызывающим рак легких у никогда не куривших людей. Ученые проанализировали образцы опухолей 871 некурящего пациента из 28 регионов с разным качеством воздуха. Как экзогенные мутации, вызванные средовыми факторами, так и эндогенные варьировали в зависимости от географии. Появление экзогенных мутаций было связано с загрязнением воздуха: у пациентов, проживающих в сильно загрязненных областях, чаще развивались мутации в гене TP53 и наблюдалось укорочение теломер. В легких жителей Тайваня обнаруживалась мутационная сигнатура SBS22a, связанная с воздействием аристолоховой кислоты — токсичного метаболита растений семейства Кирказоновые. Эндогенные изменения в гене KRAS чаще встречались у пациентов из Северной Америки и Европы, в то время как в генах EGFR и TP53 — у пациентов из Восточной Азии. По сравнению с курильщиками, у некурящих людей с раком легких чаще обнаруживалась сигнатура SBS40a, для которой ранее была установлена связь с раком почки. Этот мутационный процесс, по словам исследователей, может иметь эндогенную природу и быть широко распространенным по всему миру, поэтому нужно установить его причины и роль в развитии рака легкого у некурящих людей и рака почки для разработки профилактических мер.

10. Хотя геномы человека и других приматов совпадают более чем на 98%, люди значительно чаще страдают от онкологических заболеваний. Исследователи из США и Франции показали, что это может быть связано с изменением аминокислотной последовательности в человеческом белке Fas-лиганд (FasL), который, занимая поверхность Т-лимфоцитов, связывается с Fas-рецептором опухолевых клеток и запускает их апоптоз. Замена пролина на серин в 153 положении облегчает расщепление FasL плазмином — протеазой, которую активно вырабатывают агрессивные солидные опухоли, включая трижды негативный рак молочной железы, рак яичников и рак толстого кишечника. Этот механизм объясняет, почему иммунотерапия на основе Т-клеток (CAR-T, TCR-терапия) часто неэффективна при солидных опухолях. Однако ученые выяснили, что защита FasL при помощи ингибиторов плазмина (апротинина) или моноклональных антител к FasL, которые связываются с этим белком и закрывают сайты расщепления, возвращала способность иммунных клеток уничтожать опухоли. Эти подходы могут повысить эффективность иммунотерапии в отношении солидных опухолей.

Эволюция

11. Совместная эволюция материнских и эмбриональных клеток, в результате которой некоторые группы млекопитающих развили плаценту, долгое время оставалась загадкой для ученых. Исследователи из Австрии и США изучили транскриптомы единичных клеток матки и плаценты шести видов сумчатых (опоссум Monodelphis domestica) и плацентарных млекопитающих, включая афротериев (тенрек Tenrec ecaudatus) и бореоэутериев (в качестве их представителей в статье использовались грызуны и приматы, в том числе человек). В формированием плаценты участвует наружный слой клеток зародыша (трофобласт), который у бореоэутериев содержит как неинвазивные, так и внедряющиеся в ткани матки клетки. Последние экспрессируют литические ферменты (протеазы) и связанные с инвазией гены ADAM19, MMP15, PLAC8 и др. Инвазивные клеточные линии обнаружили в трофобластах всех исследуемых видов, в том числе сумчатых, что указывало на наличие подобных клеток у общего предка млекопитающих. Особенно любопытным оказалось обнаружение инвазивных клеток в трофобласте тенрека, чья плацента устроена наиболее просто среди плацентарных млекопитающих. Получается, тенденция к прямому контакту крови материнского организма и плода могла возникнуть еще до перехода к гемохориальному типу плаценты, характерного для бореоэутериев. Результаты работы могут прояснить причины нарушения беременности, связанные с патологией плаценты, а обнаруженные молекулярные механизмы, консервативные у разных ветвей млекопитающих, могут стать мишенями для терапевтических вмешательств.

Подробнее — на PCR.NEWS

12. Международное исследование, опубликованное в Proceedings of the National Academy of Sciences, уточнило происхождение норвежских леммингов Lemmus lemmus — небольших грызунов, заселивших Скандинавию и Кольский полуостров. Авторы собрали de novo геном норвежского лемминга, а также ресеквенировали геномы современных леммингов — сибирского (L. sibiricus) и желтобрюхого (L. trimucronatus) — и сравнили их с ДНК из останков вымерших сородичей, датируемых поздним плейстоценом. Оказалось, что L. lemmus отделился от родственной ему клады сибирских леммингов, обитающих в западной части (более восточные представители — отдельная клада). Разделение произошло 34-36,4 тысячи лет назад, то есть незадолго до максимума последнего оледенения 19-26,5 тысяч лет назад. Это делает лемминга одним из самых молодых видов млекопитающих. Ученые не обнаружили признаков переноса генов между двумя видами после их разделения, хотя ранее подобные предположения высказывались. Кроме того, исследователи выявили более 500 уникальных мутаций в 490 генах норвежских леммингов, некоторые из которых могли обуславливать отличительные черты этого вида: мутации в гене окраска LYST — яркую пятнистую шерсть, в генах транспорта жиров APOB, BCO1 и RELCH — поведение во время зимовки. По мнению авторов работы, эти признаки могли закрепиться в короткий срок сразу после расхождения с L. sibiricus, то есть во время максимума последнего оледенения.

13. Расшифровка генома на уровне хромосом выявила генетические факторы, которые стоят за необычной анатомией морского паука Pycnogonum litorale: особи этого вида отличаются маленькими размерами брюшка, при этом их внутренние органы частично расположены в длинных лапках. Ученые сочетали секвенирование длинных фрагментов ДНК с анализом пространственной организации хроматина, благодаря чему получили сборку почти полного генома P. Litorale — 57 псевдохромосом. Авторы работы оценили состояние кластера Hox-генов, активность которого определяет схему строения тела многоклеточных животных. Оказалось, что геном морского паука утратил ген Abdominal-A (abdA/Hox9), который обычно участвует в развитии задней части тела. Исследователи обнаружили схожие генетические изменения у некоторых клещей и ракообразных с уменьшенным брюшком. Геном P. litorale, в отличие от пауков и скорпионов, не содержал следов масштабной дупликации. Вероятно, удвоение генома не затронуло общего предка хелицеровых, а произошло эволюционно позднее в отдельных группах. Таким образом, исследование не только раскрывает молекулярные основы уникальных черт строения морских пауков — родственников хелицеровых, — но и важно для изучения эволюции членистоногих в целом.

14. Ученые из Китая, Британии и США раскрыли молекулярный механизм, благодаря которому культурные сорта обыкновенного огурца Cucumis sativus образуют более длинные плоды, чем дикорастущие сородичи. «Переключателем» оказалась синонимичная мутация в гене ACS2, которая не затрагивала структуру кодируемого фермента, но тонко регулировала пространственную структуру РНК, изменяя ее доступность для трансляции. Известно, что фермент ACS2 участвует в биосинтезе этилена: в больших количествах этот растительный гормон тормозит рост клеток, из-за чего вырастают плоды небольшого размера. В диких растениях к аденозину РНК гена ACS2 присоединяется метильная группа, благодаря чему белок YTH1 распознает нуклеиновую кислоту, делает ее пространственную структуру более рыхлой и, как следствие, открытой для трансляции в полипептид. Активная выработка ACS2 приводит к формированию коротких плодов. Однако замена цитозина на тимин в 1287 положении ACS2 культурных растений полностью меняет картину: метилирование РНК нарушается, нуклеиновая кислота не распознается YTH1 и сворачивается в плотную структуру, из-за чего синтез ACS2 снижается, а на растении вырастают гораздо более длинные (на 70%) плоды. Полученные результаты расширяют понимание о роли «молчащих» синонимичных мутаций в эволюции растений и открывают возможности для точного редактирования сельскохозяйственных культур с целью улучшения их характеристик.