Замена микроглии стабилизировала состояние людей с неизлечимой патологией нервной системы

Тирозинкиназа CSF1R экспрессируется в миелоидных клетках центральной нервной системы, в первую очередь — в микроглии. От ее экспрессии зависит выживание микроглии: мутации в обеих копиях гена CSF1R приводят к врожденному отсутствию микроглии и гибели организма у мышей и людей. Мутация в одной копии гена снижает число микроглии, что приводит к миелиновым патологиям, аксональному отеку, кальцификации головного мозга, двигательным и когнитивным нарушениям. Микроглиопатия, ассоциированная с CSF1R, является основной формой лейкоэнцефалопатии у взрослых с аксональными сфероидами и пигментированной глией (ALSP). В настоящее время лечения ALSP не существует. Исследователи из Китая получили мышиную модель ALSP и опробовали новый метод терапии этого заболевания.

Сначала авторы получили мышей CSF1R^WT/I792T и CSF1R^WT/E631K, у которых в одной из копий CSF1R находилась часто встречающаяся у людей мутация. Фенотип таких животных походил на фенотип людей с ALSP. Чаще всего в дальнейших опытах использовались мыши с мутацией I792T.

Ранее эта же группа ученых разработала три метода замены микроглии. Исследователи предположили, что, сменив поврежденную микроглию на здоровую, можно остановить прогрессирование ALSP. Они провели замену микроглии путем трансплантации костного мозга (Mr BMT). Сначала мышам вводили PLX5622, чтобы снизить количество собственной микроглии мозга, затем — бусульфан и клетки костного мозга от здоровых особей. Всего 91,15% мутантной микроглии было заменено на здоровую. Общее число микроглии выросло по сравнению с мутантными контролями. Проявления патологий, характерных для ALSP, снизились у мышей после замены микроглии, а передача нейронных сигналов улучшилась. Мыши лучше двигались, у них восстановились когнитивные способности. Интересно, что эти показатели не улучшались у мышей дикого типа после Mr BMT, то есть сама по себе процедура замены микроглии не давала преимуществ здоровым животным. Сигнальный путь CCR2 был необходим для замещения микроглии.

Авторы секвенировали РНК единичных клеток мозга подопытных мышей. Замена микроглии нормализовала экспрессию мишеней CSF1R-сигналинга. В целом были затронуты многие процессы, если сравнивать мутантную микроглию и микроглию дикого типа: аксоногенез, гибель нейронов, регуляция миелинизации и иммунных процессов. Они же нормализовались при восстановлении численности микроглии после Mr BMT. Также восстанавливался фенотип олигодендроциов, играющих важную роль в миелинизации.

Мутации в CSF1R снижают выживаемость микроглии, так что она не может конкурировать с микроглией дикого типа. Из-за этого даже традиционная пересадка костного мозга (tBMT) заменяла 84,08% мутантной микроглии на здоровую, чего не происходило у мышей дикого типа. В результате общее число микроглии росло, как и в случае Mr BMT, а состояние мышей нормализовалось. Замена периферических макрофагов не имела такого эффекта.

Авторы также провели небольшое клиническое исследование с участием восьми добровольцев с ALSP. Им пересадили костный мозг от доноров с CSF1R дикого типа. Косвенными методами авторы подтвердили, что замена микроглии прошла успешно. Она эффективно остановила прогрессирование заболевания, не усугубляя атрофию коры или мозолистого тела.

По сравнению со здоровыми людьми, у пациентов с ALSP наблюдались двигательные нарушения. У контролей они быстро усугублялись в течение 12 месяцев наблюдения. Напротив, в течение 24-месячного наблюдения после замены микроглии двигательные функции людей с ALSP оставались стабильными. Контроли демонстрировали снижение когнитивных функций в течение 24-месячного периода наблюдения; те, кому была проведена tBMT, продемонстрировали стабилизацию когнитивных функций. Таким образом, замена микроглии трансплантацией костного мозга замедлила или остановила прогрессирование ALSP у группы людей в небольшом клиническом испытании.

Блокировка TIM-3 усиливает фагоцитарную активность микроглии у мышей с болезнью Альцгеймера