Блокировка TIM-3 усиливает фагоцитарную активность микроглии у мышей с болезнью Альцгеймера

Микроглия — резидентные иммунные клетки центральной нервной системы, удаляющие продукты распада нервной ткани, ненужные нейроны и синапсы. Многочисленные исследования подтверждают их участие в развитии нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Альцгеймера.

Ученые из США раскрыли механизм, с помощью которого рецептор Т-лимфоцитов и микроглии TIM-3 (один из ингибиторных иммунных чекпоинтов) регулирует функцию глиальных клеток через сигнальный путь TGFβ. Этот путь контролирует баланс между защитной и повреждающей активностью микроглии, подавляя избыточное воспаление через ингибирование провоспалительных цитокинов.

Исследователи обрабатывали культуру микроглии белком TGFβ и заметили усиление экспрессии гена Havcr2, кодирующего TIM-3, при этом экспрессия других иммунных контрольных точек оставалась неизменной. Ген Havcr2 ранее был ассоциирован с риском развития болезни Альцгеймера, однако его конкретная роль в патогенезе оставалась неизвестной.

Данные, полученные методами РНК-секвенирования единичных клеток (scRNA-seq) и количественной ПЦР, показали, что TIM-3 активируется в процессе нормального созревания микроглии параллельно с компонентами сигнального пути TGFβ. Без TIM-3 микроглия сохраняла способность развиваться, но приобретала усиленную фагоцитарную активность.

Для изучения роли TIM-3 in vivo ученые создали генетически модифицированных мышей с инактивацией гена Havcr2 именно в микроглии. У таких мышей повысилась экспрессия генов, отвечающих за очистку от амилоида, и снизилась активность провоспалительных генов. Это привело к уменьшению нейротоксичных эффектов, несмотря на общую активацию микроглии.

Дальнейшие эксперименты показали, что TIM-3 взаимодействует с рецептором белка TGFβ. При отсутствии TIM-3 передача сигнала нарушалась, что приводило к активации микроглии.

Здесь возникает вопрос: почему TGFβ, который защищает мозг от избыточного воспаления, активирует рецептор, подавляющий фагоцитоз? Ученые обьясняют это тем, что в норме TIM-3 предотвращает гиперреактивность микроглии, которая могла бы повредить нейроны. Однако при болезни Альцгеймера этот механизм дает сбой: тормозное влияние TIM-3 становится слишком сильным и блокирует в том числе очистку от амилоида. Удаление же TIM-3 приводит к более эффективной работе микроглии без риска избыточного воспаления, так как TGFβ продолжает подавлять провоспалительные цитокины.

В финальной части исследования ученые использовали мышей линии 5×FAD (с пятью мутациями, ускоряющими возникновение болезни Альцгеймера). Удаление гена Havcr2 в микроглии у этих мышей уменьшило на 40% площадь амилоидных бляшек на микрофотографиях ткани мозга и на 25%улучшило показатели в тестах на память и пространственную ориентацию. Также у мышей снизилось число клеток микроглии с фенотипом DAM, ассоциированным с болезнью Альцгеймера. Фенотип DAM характеризуется усиленным фагоцитозом, но при этом и сильной провоспалительной активностью. Удаление TIM-3 сместило баланс в сторону фагоцитоза, убирая провоспалительный компонент.

Полученные данные говорят о том, что TIM-3 действует как негативный регулятор микроглиальной активности и фагоцитоза, а его удаление активирует фагоцитоз, способствующий очищению мозга от амилоидных бляшек. Это исследование указывает на возможность разработки генетической терапии, направленной на клетки микроглии, в частности, на ингибирование TIM-3.

Автоматический анализ крови выявляет болезнь Альцгеймера с высокой точностью