Комбинация рапамицина с траметинибом увеличила продолжительность жизни мышей на 30%

Регуляторная сеть инсулин-IGF-mTORC1-Ras не только отвечает за чувствительность к питательным веществам, но и играет центральную роль в старении. Подавление ее сигналинга продлевает жизнь у различных видов животных. Препараты против онкологических и метаболических заболеваний, таргетирующие инсулин-IGF-mTORC1-Ras, могут также обладать геропротекторными свойствами, то есть замедлять процесс старения и увеличивать продолжительность жизни. Исследователи из Института биологии старения Макса Планка (Кельн, Германия) рассмотрели в этом качестве рапамицин и траметиниб.

Рапамицин (сиролимус), известный как иммунодепрессант, вещество с противораковым действием и мощный геропротектор, блокирует сигнализацию mTORC1. Траметиниб (Мекинист) ингибирует киназу MEK и тем самым путь Ras-MEK-ERK; он применяется для лечения метастатических меланом и некоторых других видов рака. Его геропротекторные свойства у млекопитающих ранее не были описаны, хотя исследования на плодовых мушках указывали на такую возможность.

Исследователи оценили продолжительность жизни и состояние здоровья мышей, которые с шестимесячного возраста получали перорально траметиниб, рапамицин или их комбинацию. В эксперименте участвовало в общей сложности более 870 животных. Траметиниб мыши получали непрерывно, рапамицин — раз в неделю.

Траметиниб увеличивал продолжительность жизни у обоих полов; у самок медианное увеличение составило 7,2%, у самцов 10,2%. При этом максимальная продолжительность жизни не изменилась. У самок мышей, получавших только рапамицин, медианная и максимальная продолжительность жизни выросли на 17,4% и 16,5% соответственно, у самцов — на 16,6% и 18,3%. Самые впечатляющие результаты показала комбинация обоих препаратов: медианная и максимальная продолжительность жизни увеличились на 34,9% и 32,4% соответственно у самок и на 27,4% и 26,1% у самцов. Некоторые самки в этой группе прожили более 1300 дней, или три с половиной года.

Комбинация препаратов продлевала не только жизнь, но и здоровье: уменьшала опухоли печени у обоих полов и опухоли селезенки у самцов мышей, блокировала связанное с возрастом увеличение поглощения глюкозы мозгом. (Хроническое лечение рапамицином может привести к гипергликимии, но на фоне траметиниба уровни глюкозы в плазме не отличались от контрольной группы; в то же время не были скомпенсированы признаки липидоза печени и дегенерации яичек, вызванных рапамицином.) Кроме того, у мышей, получавших траметиниб и рапамицин, значительно уменьшалось воспаление в мозге, почках, селезенке и мышцах, снижались уровни провоспалительных цитокинов в крови. Рапамицин в отдельности или в сочетании с траметинибом снижал массу тела у обоих полов и замедлял возрастное ухудшение функции сердца. Ни в одной из групп мышей не было зафиксировано повышения уровни ферментов печени, которое может наблюдаться у людей при лечении траметинибом.

Авторы также исследовали транскрипционный ответ на терапию, проведя РНК-секвенирование образцов почек, селезенки и мышц у мышей в возрасте двух лет. Ответ зависел от ткани и пола животных и затрагивал деление клеток, воспаление и иммунную регуляцию; компенсировалось возрастное снижение экспрессии генов, связанных с воспалением и ростом рака.

Различные ветви сети инсулин-IGF-mTORC1-Ras взаимодействуют между собой, поэтому одновременное ингибирование различных узлов сети может существенно повышать геропротекторное действие. Совместное ингибирование mTOR, MEK и гликогенсинтазы киназы-3 (GSK-3) рапамицином, траметинибом и литием продлило жизни дрозофил в полтора раза (медиана 48%). Теперь установлено, что траметиниб является геропротектором и у мышей. Геропротекторные свойства комбинации траметиниба с рапамицином стоит исследовать у людей, отмечают авторы.

Ускоренное старение органов предупреждает о развитии заболеваний в ближайшие десятилетия