Персонализированная генная терапия снизила число приступов у детей с эпилептической энцефалопатией

Варианты в гене SCN2A — одна из самых часты генетических причин эпилептических энцефалопатий с нарушением развития (DEE11). Значительная доля этих вариантов связана с приобретением функции и увеличением вероятности открытия канала или более высоким натриевым током. Эпилептические припадки у таких пациентов начинаются довольно рано. Другие варианты (например, p.Arg853Gln) связаны одновременно и с потерей, и с приобретением функции. При этом варианты только с потерей функции ассоциированы с расстройствами аутистического спектра (РАС), умственной отсталостью с эпилепсией и без нее. Так что работа SCN2A-канала должна быть сбалансированной. В настоящее время лечение DEE11 симптоматические, а противосудорожные препараты, блокирующие натриевые каналы, зачастую неэффективны.

Антисмысловые олигонуклетотиды для лечения DEE11 опробовали на мышах. Но в этих подходах терапия неселективно влияла на обе копии гена, что может привести к нежелательным явлениям у пациентов. В новой работе исследователи из США применили индивидуальную терапию антисмысловыми олигонуклеотидами у двух детей, таргетируя только мутантную аллель SCN2A.

У первого пациента, девятилетнего мальчика, в гене SCN2A был выявлен патогенный вариант, ассоциированный с приобретением функции (c.5645G>A, p.Arg1882Gln). У ребенка с младенчества были приступы. Также у него наблюдались тяжелая умственная отсталость и РАС.

Второму пациенту было 14 лет, у него был выявлен смешанный патогенный вариант c.2558G>A, p.Arg853Gln. В анамнезе — инфантильные спазмы, начавшиеся в возрасте 8 месяцев. У пациента наблюдались приступы различных типов, включая миоклонические, фокальные и тонические, которые были резистентны к терапии более чем десятью различными противосудорожными препаратами.

Для обоих пациентов синтезировали антисмысловые олигонуклеотиды, таргетирующие аллели с вызывающими патологию вариантами. Селективность обеспечивали за счет SNP, который чаще встречается в популяции. Однако антисмысловые олигонуклеотиды, применяемые для лечения двух пациентов, были разными. Эффективность антисмысловых олигонуклеотидов подтвердили на индуцированных стволовых клетках пациентов. Препарат вводили интратекально путем поясничной инъекции каждые 2–3 месяца.

В итоге число приступов снизилось у обоих пациентов, увеличилось время между приступами, количество поддерживающих препаратов удалось снизить. Так, у первого пациента количество приступов снизилось на 26%, но результат не считался значимым. Однако примерно на 310-й день удалось отменить фенитоин — блокатор натриевых каналов, вызывающий серьезные побочные эффекты; пациент принимал этот препарат с рождения.

У второго пациента число приступов снизилось на 90%. До лечения приступы у него происходили каждый день, после дней без приступов стало 46%.

Терапия положительно отразилась на нейроразвитии пациентов. У первого пациента увеличилась скорость развития языковых и моторных навыков. У второго пациента наблюдались клинически значимые улучшения в общении, снизились проявления дезадаптивного поведения и раздражительности. У него же были улучшения со стороны работы желудочно-кишечного тракта. Пациент смог самостоятельно ходить. Терапия хорошо переносилась.

Авторы полагают, что их подход можно применить и к другим пациентам со схожей причиной заболевания. Они проанализировали когорту из 19 пациентов с DEE11, секвенировав их геном в период с 2018 по 2024 гг. Пациентам было от двух недель до 12 лет. В итоге у трех пациентов (16%) был выявлен необходимый SNP.

РНК-терапия эпилепсии может стать эффективнее, если начать ее до рождения ребенка