РНК-терапия эпилепсии может стать эффективнее, если начать ее до рождения ребенка

Ранняя диагностика и лечение эпилепсии может улучшить исход для больного. Исследователи из Северо-Западного университета в Чикаго и Бостонской детской больницы предполагают, что терапия антисмысловым нуклеотидом может приносить наибольшую пользу при самом раннем начале, возможно, с 15-й недели беременности.

От эпилепсии, связанной с геном KCNT1, страдает примерно 3000 человек в мире. Этот ген кодирует натрий-активируемый калиевый канал (Slack, SLO2.2 или K_Na1.1), который экспрессируют нейроны всех отделов нервной системы. Патогенные варианты KCNT1, связанные с эпилепсией, вызывают усиление функции канала, в частности, наиболее тяжелая известная мутация KCNT1 p.R474H усиливает ее в десятки раз по сравнению с каналом дикого типа. Это вызывает гипервозбудимость нейронов и имеет серьезные клинические последствия. При эпилепсии младенческого возраста с мигрирующими фокальными приступами, ассоциированной с геном KCNT1 (epilepsy of infancy with migrating focal seizures, EIMFS), у ребенка могут быть десятки или даже сотни приступов в день, задержки развития, тяжелая умственная отсталость, высок риск ранней смерти. В настоящее время эффективных методов лечения этого состояния нет.

В 2025 году немецкие ученые совместно с сотрудниками компании Praxis Precision Medicines (США) опубликовали статью о назначении антисмыслового олигонуклеотида (АСО) — элсунерсена, таргетирующего ген SCN2A, — недоношенной девочке. Препарат снизил частоту приступов более чем на 60% (с 20–25 до 5–7 приступов в час). В прошлом месяце вышла статья, среди соавторов которой были те же сотрудники Северо-Западного университета, о применении неаллель-специфического антисмыслового олигонуклеотида, нацеленного на ген KCNT1.

АСО представляет собой гапмер, то есть последовательность из пяти нуклеотидов, модифицированных 2-метоксиэтилом, десяти немодифицированных нуклеотидов и затем еще пяти модифицированных. Такие АСО, связываясь с мишенью, индуцируют ее расщепление РНКазой Н. Препарат вводили в цереброспинальную жидкость двум девочкам в возрасте двух лет с мутацией KCNT1 p.R474H, причем частота и интенсивность судорог значительно снизились. В новой работе авторы проверили, насколько эффективным может быть более раннее лечение.

Из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток человека с вариантом KCNT1 p.R474H получили нейроны и обрабатывали их АСО — гапмером, нацеленным на экзоны 7 и 8 гена KCNT1. Действительно, это вызвало подавление экспрессии KCNT1, а метод пэтч-кламп показал снижение исходящего тока К+. Морфология нейронов при этом не изменилась. Улучшился также динамический диапазон возбудимости нейронов.

Ген KCNT1 экспрессируется в нейронах коры головного мозга человека начиная с 13-й недели после зачатия (но не экспрессируется в клетках-предшественниках, глиальных клетках или незрелых нейронах). Поэтому ученые также протестировали терапию на первичных нейронах из неокортекса на 15-21-й неделе гестации. Обработка АСО подавляли экспрессию канала и снижала чрезмерную активность и в этих нейронах.

Эти результаты закладывают основу для воздействия на мозг в перинатальном периоде, говорит руководитель исследования Ричард Смит: «Мы хотим лучше понять процессы, происходящие в мозге внутриутробно и приводящие к дефициту функций, чтобы, как я надеюсь, создать модели и терапевтические средства, предотвращающие повреждения и позволяющие мозгу развиваться в соответствии с нормальным графиком». «На ранних стадиях развития мозг — это удивительно пластичная структура, — добавил он. — Если мы упустим терапевтическое окно, то впоследствии будет гораздо сложнее обратить вспять повреждения, когда мы будем купировать симптомы у пациентов».

Лучшие результаты может дать также лечение, начатое сразу после рождения ребенка. Если диагноз не был поставлен внутриутробно, новорожденные могут пройти быстрое клиническое экзомное или геномное секвенирование, что позволяет поставить генетический диагноз в течение нескольких дней, отмечают авторы.

Польза кетогенной диеты при эпилепсии может быть связана с изменением транскриптома гиппокампа