Нарушение взаимодействия нейронов и астроцитов приводит к депрессии

Нормальное развитие нервной системы зависит от взаимодействия между различными типами клеток в критические периоды. Для поддержания функциональной целостности нейронных цепей особенно важна коммуникация между нейронами и астроцитами. В ней участвуют как мембранные белки, так и малые молекулы, внеклеточный матрикс, мембранные выступы и везикулы.

Пик нейрогенеза приходится на эмбриональный период развития, а глиогенеза — на постнатальный. В течение первых двух недель жизни мыши активность нейронных цепей и взаимодействие между нейронами и глиальными клетками формируют морфологические свойства нейронов, приводя к необратимым изменениям в их структуре и функциях. В этот критический период количество астроцитов возрастает. Нарушения коммуникации астроцитов с нейронами вовлечены в патогенез болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и эпилепсии. Однако надежных моделей для изучения такого взаимодействия не было. Исследователи из Китая получили релевантную мышиную модель и изучили эффект нарушений взаимодействий между нейронами и астроцитами в ходе развития.

Астроцитогенез начинается еще в ходе эмбрионального развития (E16) и достигает пика в перинатальный период. Радиальные глиальные клетки дают начало кортикальным астроцитам. Одновременно с делением и ростом количества астроцитов происходит рост и развитие аксонов и дендритов в кортикальных пирамидальных нейронах. С помощью РНК-секвенирования единичных клеток авторы показали, что астроциты тесно взаимодействуют с нейронами до P7.

На ранних этапах развития коммуникация нейронов и астроцитов поддерживает нейрогенез, а у взрослых мышей — нейропротекцию, регенерацию стволовых клеток и иммунорегуляцию. Если культивировать нейроны с астроцитами, то сложность системы их дендритов возрастает, то есть взаимодействие этих клеток важно для формирования нейронной морфологии.

Ранее было показано, что для глиогенеза необходима экспрессия гена Egfr. Нокаут Egfr в E13,5 не повлиял на нейроны, но число астроцитов в постнатальный период резко снизилось. Однако к взрослому возрасту популяция астроцитов восстановилась.

Авторы выяснили, почему нарушается развитие астроцитов при делеции Egfr. Оказалось, что у нокаутных мышей глиальные клетки-предшественники не мигрируют и не формируют выпячивания. В культуре клетки-предшественники астроцитов были гладкими и не формировали псевдоподий. Дополнительные опыты подтвердили, что без Egfr клетки-предшественники астроцитов не могут мигрировать из-за нарушений в сигнальной оси EGFR-pERK-EPB41L2, а значит, астроциты не могут контактировать с нейронами.

Дальше исследователи выяснили, как это отразится на поведении мышей. У пирамидальных нейронов мышей была менее сложная система дендритов. Нейроны получали менее сложный возбуждающий входной сигнал. Кроме того, нейроны демонстрировали повышенный порог и сниженную частоту генерации потенциалов действия, что указывает на снижение нейронной возбудимости.

Если рассматривать поведение мышей с нокаутом, то авторы отметили у тех нарушения в эмоциональном регулировании при нормальных двигательных функциях и обучении. У мышей были признаки депрессивного состояния с ангедонией. Во взрослом возрасте морфология нейронов не нормализовалась. Дефицит EGFR нарушал коммуникацию между астроцитами и нейронами через пару лиганд-рецептор Sema6a-Plxna2/4.

Менделевская рандомизация с использованием клинических данных по депрессии позволяет предположить, что у человека это состояние тоже связано с нарушением взаимодействия между нейронами и астроцитами.

Астроциты участвуют в формировании воспоминаний