Потеря веса снижает число сенесцентных клеток в жировой ткани

Жировая ткань обладает уникальной способностью адаптировать свою структуру и функции для поддержания метаболического гомеостаза при изменении энергетических потребностей. У людей с ожирением происходит патологическое ремоделирование жировой ткани — гипертрофия адипоцитов, инфильтрация иммунных клеток, секреция провоспалительных цитокинов, нарушение ангиогенеза и фиброз. Все это участвует в развитии воспаления, инсулиновой резистентности, метаболической дисфункции и различных заболеваний. Но молекулярные триггеры, клеточные фенотипы и сигнальные пути, лежащие в основе дисфункции жировой ткани при ожирении, особенно у людей, изучены плохо.

Потеря веса приводит к снижению массы жировой ткани, системного воспаления и инсулинорезистентности, а также к последующему улучшению течения сопутствующих заболеваний, связанных с ожирением. Вероятно, она обращает вспять и дисфункцию жировой ткани, но и этот процесс мало изучен. Британские исследователи идентифицировали типы клеток, регуляторные механизмы и сигнальные пути, ответственные за патологическое и терапевтическое ремоделирование жировой ткани при наборе и потере веса. Для этого они секвенировали РНК единичных ядер около 100 тысяч клеток мужчин и женщин с ожирением до и после операции по снижению веса, а также у контролей без ожирения.

Потеря веса улучшила метаболические параметры, хотя и не до уровней контролей. Больше всего внимания авторы уделили абдоминальной подкожной жировой ткани. Данные о еще 50 тысячах клеток (ядер) были получены из опубликованных атласов. Также авторы использовали методы пространственной транскриптомики, чтобы изучить клеточные фенотипы в контексте ткани.

Исследователи подтвердили, что иммунные клетки массово инфильтрируют в жировую ткань (в первую очередь макрофаги, но также лимфоциты) при ожирении. Также при ожирении снижается доля зрелых адипоцитов, что может говорить об их гибели или недостаточном пополнении их пула.

При ожирении растет доля макрофагов в жировой ткани, в основном — липид-ассоциированных макрофагов (LAM), экспрессирующих лизосомальные, липидные и метаболические маркеры активации (CD9, TREM2, LPL и LIPA). Доля классических моноцитов (MYE5), экспрессирующих VCAN, также увеличивается. Вероятно, их источником является кровь. В жировой ткани они дифференцируются в зрелые LAM. Доля резидентных макрофагов жировой ткани (TRM), экспрессирующих гомеостатические маркеры (LYVE1, FOLR2 и MRC1), снижается.

При потере веса снижается число миелоидных клеток. LAM приобретает менее воспалительный фенотип. Но это не полностью отменяет активацию макрофагов, так что эти клетки остаются готовыми к повторному набору веса и ухудшению метаболической функции.

У пациентов с ожирением в жировой ткани наблюдаются более высокие доли CD4+ и CD8+ Т-клеток, NK-клеток и В-клеток, но эффекты ремоделирования становятся менее выраженными при потере веса.

Зрелые адипоциты претерпевают глубокие фенотипические изменения при ожирении и потере веса, расширяясь и сжимаясь в соответствии с меняющимися потребностями в энергии. Авторы выявили восемь субпопуляций зрелых адипоцитов. Два из них связаны со стрессом и фиброзом. При ожирении их доля повышается, при потере веса — снижается.

Также авторы выявили транскрипционные факторы, которые отвечают за активацию метаболизма при потере веса. Потеря веса и ремоделирование жировой ткани в целом обращает вспять эффекты ожирения на регуляцию генов, причем этот эффект заметен во многих типах клеток. Так, снижается экспрессия генов, отвечающих за воспаление (TNFA и IFNG); гипоксию; фиброз; рекрутирование и активацию иммунных клеток и окислительный стресс. Также потеря веса приводит к снижению экспрессии генов, отвечающих за остановку клеточного цикла. То есть благотворное влияние потери веса может быть связано со снижением числа сенесцентных клеток. Дальнейшие исследования подтвердили сенолитический эффект снижения веса.

Таким образом, потеря веса оказывает существенное влияние на клеточные процессы, которые влияют на метаболическое здоровье и продолжительность жизни. Устойчивые изменения образа жизни могут оказывать долгосрочное положительное влияние на здоровье, опосредованное динамическим ремоделированием различных типов клеток жировой ткани.

Жировые отложения в мышцах — фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний