Почему люди с заболеваниями почек особо чувствительны к инфекциям

Ежегодно миллионы людей болеют сепсисом, пневмонией, туберкулезом и другими инфекционными заболеваниями; многие погибают. У пациентов с заболеваниями почек инфекционные осложнения являются второй по значению причиной смерти. Некоторые инфекции сами запускают заболевания почек.

Нарушение работы нейтрофилов приводит к худшим исходам инфекций. Заболевания, влияющие на иммунную систему и работу нейтрофилов — это рак, сердечно-сосудистые заболевания, диабет, аутоиммунные заболевания и хроническая болезнь почек (CKD). У пациентов с нарушением работы почек растет риск инфекций из-за вторичного иммунодефицита. Некоторые уремические растворенные вещества/метаболиты и иммунорегуляторные белки, такие как индоксилсульфат, лептин и фактор роста фибробластов 23, вызывают неконтролируемое воспаление и дисфункцию нейтрофилов. Есть данные, что растворимая мочевая кислота (sUA) и гиперурикемия (HU) тоже влияют на нейтрофилы. Но неясно, повышают ли они восприимчивость организма к инфекциям.

Чтобы проверить это предположение, ученые из Германии использовали мышей с HU и CKD или просто с HU. Сначала авторы ввели мышам с HU липополисахарид. Работа почек у них была нарушена (уровень креатинина в сыворотке возрос). Также вырос уровень IL-6, значительнее, чем у контролей без HU. В результате увеличилось число нейтрофилов. То есть HU усиливала воспалительный ответ на липополисахарид.

Схожая картина была показана для мышей, у которых вызвали инфекцию, нарушив целостность кишечника. Интересно, что у мышей с HU бактерии росли активнее, уровень IL-6 был выше, а нейтрофилов в крови, брюшине и селезенке было больше.

Мышам вводили ингибитор ксантиноксидазы фебуксостат, одобренный FDA препарат для снижения уровня мочевой кислоты, до инъекции липополисахарида или инфекции. У мышей с HU снижались уровни UA, креатинина, воспаление было подавлено, уровень IL-6 был ниже, нейтрофилов было меньше.

Далее липополисахарид или пептидогликан вводили здоровым мышам или мышам с HU + CKD. У последних HU способствовала активации и хемотаксису нейтрофилов; воспаление у этих мышей было значительно сильнее, чем у изначально здоровых мышей. Фебуксостат подавлял воспаление.

Бактериальный сепсис дополнительно не повышал уровни UA или креатинина в сыворотке мышей HU + CKD. Однако воспаление у таких мышей было выражено сильнее, а бактериальная нагрузка была выше. Кристаллов UA выявлено не было, так что повышенное воспаление было связано с инфекцией. Фебуксостат снижал уровни UA и креатинина, подавлял воспаление и уменьшал число бактерий. При этом количество нейтрофилов в крови выросло.

Авторы задались вопросом, как именно sUA влияет на нейтрофилы. Эти клетки изолировали у здоровых доноров, стимулировали sUA в течение 30 минут, а затем еще 30 мин воздействовали на них липополисахаридом или медиатором воспаления fMLP. sUA способствовала активации нейтрофилов и стимулировал появление более зрелого фенотипа. sUA повышала активность НАДН, связывание рРНК и ДНК, а также связывание/активность рецепторов хемокинов и цитокинов, но снижала активность трансмембранных транспортеров в активированных нейтрофилах.

Одновременно sUA подавляла способность нейтрофилов к фагоцитозу бактерий E. coli и окислительному взрыву. Однако нейтрофилы по-прежнему могли вырабатывать внеклеточные ловушки.

Авторы проанализировали нейтрофилы пациентов с CKD и здоровых контролей. Морфология клеток пациентов была изменена, способность к фагоцитозу — нарушена. Нейтрофилы здоровых контролей инкубировали с сывороткой пациентов с CKD (с повышенный уровнем sUA). Под таким воздействием нейтрофилы утрачивали способность к фагоцитозу и выработке активных форм кислорода.

Предположительно, эффект, оказываемый sUA на нейтрофилы, участвует в развитии иммунодефицита при заболевании почек. Тогда лечение HU может помочь справиться с инфекционными осложнениями таких заболеваний.

ВИЧ-инфицированный человек может быть донором почки для реципиента с тем же ВИЧ-статусом