Все о клинических испытаниях терапии болезни Альцгеймера на 2024 год

Болезнь Альцгеймера (БА) выявляют у 5% человек 65–74 лет, 13,1% человек 75–84 лет и 33,3% человек 85 лет и старше. Еще у 22% людей 65 лет и старше нет когнитивных симптомов, но признаки БА выявляются с помощью биомаркеров (доклиническая БА). Со старением населения число случаев БА будет только расти. Необходима разработка новых эффективных лекарств.

Почти 20 лет поиски терапии ни к чему не приводили, но недавно получили одобрения два моноклональных тела против амилоида — адуканумаб и леканемаб. Они замедляют потерю когнитивных функций. Вопрос одобрения еще одного препарата — донанемаба — рассматривается. Брекспипразол назначают при тревожности, ассоциированной с деменцией и БА. Успех этих препаратов не только дал надежду пациентам, но и привел к открытию биомаркеров и разработке протоколов для оценки эффективности лекарств, то есть дал «дорожную карту» для последующих клинических испытаний.

Исследователи из США привели статистику и оценили основные тенденции клинических испытаний (КИ), ассоциированных с БА. На 1 января 2024 года проходили 164 КИ, связанных с предотвращением БА, легкими когнитивными нарушениями и самой БА, в которых проверялась работа 127 препаратов (48 КИ и 32 препарата в фазе 3, 90 КИ и 81 препарат в фазе 2, 26 КИ и 25 препаратов в фазе 1). Для сравнения, в прошлом году эффективность 141 препарата проверяли в 187 активных КИ — в 2024 году их число снизилось на 10%.

Всего 96 препаратов были болезнь-модифицирующими (76%), 15 (12%) были призваны улучшать работу когнитивных функций, 16 (13%) должны помочь с нейропсихиатрическими симптомами. Среди первой группы 53 препарата были малыми молекулами, а 43 — биопрепаратами.

Потенциальные лекарства нацелены практически на все процессы, ассоциированные с БА: 28 препаратов таргетируют рецепторы нейротрансмиттеров, 25 — нейровоспаление, 23 — амилоид бета, 11 — тау, 8 — метаболизм и биоэнергетику 5 — ApoE, липиды и рецепторы липопротеинов, 4 — протеостаз, факторы роста и гормоны, 3 — окислительный стресс, нейрогенез и нарушение циркадных ритмов, 2 — сосудистые факторы, 15 имеют дело с пластичностью синапсов, по одному препарату нацелены на ось кишечник-мозг и эпигенетическую регуляцию. Также 39 препаратов уже ранее были одобрены для других болезней.

На момент проведения анализа в КИ участвовали 51 398 человек: 36 998 – в фазе 3, 13 138 — в фазе 2, 1262 – в фазе 1. Всего 44% КИ проходят только в США. Четыре исследования проводят на здоровых добровольцах с высоким риском развития БА, 42 КИ — на людях с легкими когнитивными нарушениями, 49 КИ — на пациентах с БА в начальных стадиях, 75 КИ — на пациентах с умеренным и тяжелым течением БА.

Фарминдустрия оплачивает проведение 60% КИ: 79% КИ фазы 3, 51% КИ фазы 2 и 54% КИ фазы 1.

В качестве биомаркеров используются ПЭТ, амилоиды в спинномозговой жидкости и в плазме, а также их соотношение. Также 48 КИ не собирают данные о биомаркерах в начале испытания.

В 2024 году идут также КИ комбинированной терапии. Например, комбинации столбнячного анатоксина, дифтерийного анатоксина и бесклеточной коклюшной вакцины, которые были связаны со снижением частоты возникновения БА в эпидемиологических исследованиях. Также в работе — комбинация леканемаба (анти-амилоид) и E2814 (анти-тау), десатиниба и кверцетина (сенолитики), инсулина и эмпаглифлозина (действуют на метаболизм) и т.д.

Анализ времени проведения КИ показал, что на разработку болезнь-модифицирующего малого препарата уходит 12,7 лет, болезнь-модифицирующей малой молекулы — 9,7 лет, препарата, усиливающего когитивные функции — 10 лет, а снимающего нейропсихиатричесие симптомы — 11,1 лет.

В недалеком будущем биомаркеры плазмы крови могут заменить ПЭТ и анализ спинномозговой жидкости. Это позволит привлекать больше людей к участию в КИ и легче оценивать эффект. В будущем можно надеяться на ускорение КИ, так как мы уже довольно много знаем о биологических таргетах, биомаркерах, организации КИ и анализе результатов.

 J Cummings; M de la Fleur, PhD, Illustrator |  10.1002/trc2.12465