Жители России 2023 года рождения прошли скрининг на 36 заболеваний. Каков итог?

Академик Сергей Куцев, директор МГНЦ, напомнил, что известно более 7000 наследственных заболеваний, и с ними могут столкнуться врачи любой специальности: их проявления затрагивают нервную систему, зрение, ЖКТ, метаболизм и т.д. МГНЦ — прежде всего научный центр, подчеркнул он, и его сотрудники исследуют причины наследственных заболеваний; установление причины — ключ и к диагностике, и к лечению.

Сергей Иванович Куцев

Среди научных успехов МГНЦ за 2023 года Сергей Иванович назвал исследования генетически детерминированных эпилепсий. К судорожному синдрому приводят мутации более чем в 500 генах. Сотрудники лаборатории функциональной геномики МГНЦ под руководством Михаила Скоблова в этом году опубликовали статью в журнале Brain о новых вариантах гена SCN1A, обнаруженных у российских пациентов; эти варианты влияют на сплайсинг (подробнее на PCR.NEWS).

В МГНЦ много работают с муковисцидозом, «самым частым среди редких заболеваний». Лаборатория генетики стволовых клеток провела серию экспериментов, касающихся изучения эффективности препаратов при тех или иных мутациях, в которых использовались органоиды из биоптатов толстого кишечника. Лаборатория редактирования генома получила обнадеживающие результаты по лечению муковисцидоза (об этих работах читайте в интервью со Светланой Смирнихиной).

Сергей Куцев особо отметил достижения научно-консультативного отдела МГНЦ — врачей — клинических генетиков, которые первыми встречают пациента. Детальное клиническое обследование перед генетическим анализом имеет большое значение. Сейчас на приеме в МГНЦ создается с помощью сканера так называемая 3D маска пациента для объективизации глубокого фенотипирования.

Важные результаты 2023 года связаны с биоресурсной коллекцией — это проект Минобрнауки, который начался в 2021 году. В МГНЦ собирают образцы крови, ДНК пациентов, проводят биопсии кожи и получают фибробласты. Такая коллекция необходима для создания тест-систем и лекарственных препаратов. Чтобы определить достоверность теста, его чувствительность и специфичность, нужно испытать его, условно говоря, на ста образцах от людей, имеющих диагноз, и тысяче образцов от людей без диагноза, объяснил Сергей Куцев. Для неонатального скрининга на спинальную мышечную атрофию (СМА) сейчас используется тест-система, которую проверяли на образцах из коллекции МГНЦ.

Клеточная культура — неисчерпаемый источник материала, в отличие от ДНК, так как клетки можно нарастить, и они применяются для тестирования технологий редактирования генома. Благодаря проекту Минобрнауки в МГНЦ сейчас есть более 1000 образцов культур с различными мутациями.

В прошлом году на прием в МГНЦ пришло 12 тысяч семей, было выполнено более 60 тысяч генетических исследований. МГНЦ работает как референсный центр для программы неонатального скрининга, напомнил Сергей Куцев. В ходе скрининга за 2023 год обследовано на 36 наследственных заболеваний более 1,23 миллиона новорожденных; в группу риска по развитию болезней попало более 22 тысяч детей по всей стране (около полутора процентов). Их материал направляют в МГНЦ для подтверждающей диагностики. К сожалению, пока доставлено только 19 тысяч образцов, три тысячи еще ожидается.

Важная составляющая работы МГНЦ — образовательная деятельность. За прошлый год сотрудники МГНЦ провели несколько десятков центров повышения квалификации для врачей разных специальностей — неврологов, пульмонологов, офтальмологов и т.п.

Специалисты не устают повторять, что своевременная диагностика — залог успеха терапии. Например, для миодистрофии Дюшенна (МДД) существует так называемая терапия пропуска (exon skipping) — при назначении такого препарата у пациента синтезируется укороченный, но функциональный вариант белка дистрофина. Российские пациенты, которым показан препарат, могут получить его за счет фонда «Круг добра». Но для этого необходимо знать тип мутации у пациента: такое лечение подходит только 35% пациентов с МДД, для других мутаций лечения нет.

В 2023 году в США был зарегистрирован первый генотерапевтический препарат для МДД, который может быть назначен всем пациентам с этим диагнозам. Опубликованные результаты пока противоречивы, но ясно, что если препарат получает ребенок в 4-6 лет, достигаются все конечные точки клинического исследования, а если ребенок более старшего возраста — результаты существенно хуже.

Сергей Воронин, главный врач МГНЦ и главный внештатный специалист Минздрава России по медицинской генетике по ДВФО, рассказал о результатах скрининга в различных регионах страны.

Сергей Владимирович Воронин

Охват тестированием достиг 99%. Среди 1,23 млн новорожденных, обследованных в прошлом году, выявлено 656 детей с наследственными заболеваниями:

— 363 случаев наследственных болезней обмена веществ (1 случай на 3388 новорожденных),

— 179 случаев первичных иммунодефицитов (1:6872);

— 114 случаев СМА (1:10 789).

Частота выявления всех наследственных заболеваний, входящих в расширенный неонатальный скрининг, в целом по России — 1 случай на 1875 новорожденных, отметил Сергей Владимирович. Количество диагнозов еще будет расти, поскольку завершены еще не все исследования. Так или иначе, это сотни спасенных жизней; например, большинство пациентов со СМА уже получило терапию. Среди перспектив развития программы докладчик отметил скрининг для членов семей новорожденных, который позволит им в дальнейшем родить здорового ребенка с помощью вспомогательных репродуктивных технологий.

Наблюдалась значительная гетерогенность субъектов федерации по встречаемости наследственных заболеваний. Чаще всего они выявлялись в Республике Северная Осетия-Алания, Вологодской области и Республике Бурятия. Реже всего — в Приморском крае, Московской и Владимирской областях. Сергей Воронин подчеркнул, что корректно говорить именно о частом и редком выявлении: скрининг не истина в последней инстанции, и, к сожалению, уже есть информация о ложноотрицательных результатах (пропущенных заболеваниях).

Есть единичные случаи, которые спикер назвал «вопиющими»: родители отказывались от неонатального скрининга, затем у ребенка появлялись симптомы. Были отказы от подтверждающей диагностики и даже от лечения при поставленном диагнозе.

В восьми регионах России неонатальный скрининг за год не выявил ни одного пациента с наследственными болезнями. В шести их них это может быть связано с малым количеством новорожденных, но ситуация в двух регионах — Ульяновской области и Республике Ингушетия — требует изучения. Если частота выявления болезни намного ниже расчетной, это может говорить о неэффективности скрининга.

«Сейчас специалисты МГНЦ совместно с специалистами НМИЦ акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова начали выездной аудит этих субъектов. Проводятся не только аудиторские проверки, но и обучающие семинары для координаторов расширенного неонатального скрининга медицинских организаций и региональных главных специалистов по профильным заболеваниям», — говорит Сергей Воронин.

Более подробно о результатах расширенного скрининга в 2023 году, а также о перспективах расширения программы, рассказала Екатерина Захарова, заведующая лабораторией наследственных болезней обмена веществ МГНЦ.

 Екатерина Юрьевна Захарова

Среди обменных заболеваний ожидаемо «лидирует» фенилкетонурия (более 50%). Но также удалось выявить болезни, которые без скрининга были бы диагностированы гораздо позже, при критических симптомах — метилмалоновая ацидурия, глутаровая ацидурия. Их частоты примерно такие же, как в странах Европы. Неожиданно много было выявлено случаев дефицита среднецепочечной дегидрогеназы жирных кислот; по данным пилотных проектов прогнозировалась более низкая частота. Екатерина Юрьевна еще раз напомнила, что продолжают работу курсы повышения квалификации, на которые МГНЦ приглашает всех врачей. В том числе будут курсы и по болезням обмена.

Говоря о планах на будущее, Екатерина Юрьевна упомянула просветительскую работу с семьями детей и населением в целом, выпуск образовательных брошюр. Даже те семьи, где диагностированы болезни обмена, иногда отказываются просчитывать диету, давать ребенку лечебное питание. Люди должны лучше понимать и возможности, которые дают лечение и диеты, и варианты развития событий при отказе следовать рекомендациям.

Видно, что система скрининга работает хорошо, и следует задуматься о ее дальнейшем расширении. В скрининг следует включить прежде всего заболевания, для которых существуют тест-системы, подходящие для пилотного проекта, и имеются либо разрабатываются методы лечения. Примером могут быть некоторые пероксисомные болезни и нарушения обмена нейротрансмиттеров, а также лизосомные болезни накопления.

Что касается миопатии Дюшенна, имеет смысл говорить о скрининге не только для новорожденных, но и для детей более старшего возраста во время медосмотров. В Санкт-Петербурге стартует такой проект по определению фосфокиназы в крови у мальчиков.

Среди регионов-активистов, сотрудничающих с МГНЦ, готовых проводить обучающие курсы, Екатерина Захарова отметила Московскую, Ленинградскую, Свердловскую области. Могут подключиться и другие регионы, это больше зависит от их готовности, сказала она.

Сбывшаяся мечта медицинских генетиков — скрининг на СМА, сказала Ольга Щагина, заведующая лабораторией молекулярно-генетической диагностики МГНЦ. Из 114 выявленных в прошлом году пациентов у большинства еще нет симптомов, время не упущено. И в этом году в МГНЦ прислано 12 образцов, в 11 случаях диагноз подтвердился.

Тем не менее кроме ложноположительных результатов (а ложноположительные результаты — это хорошо, они говорят о внимательном отношении специалистов) есть и единичные ложноотрицательные случаи. Врачам-неврологам и педиатрам необходимо сохранять настороженность, подчеркнула Ольга Анатольевна, так как пациенты с поздними формами будут появляться еще много лет.

Интересно, что частота встречаемости СМА, установленная в ходе скрининга, отличается от той, которую предсказывали специалисты по итогам пилотных испытаний. Она была рассчитана на уровне 1:7700 – 1:7900 новорожденных, но оказалась существенно ниже (около 1 случая на 10 тысяч). Кроме того, частота варьирует в разных регионах: она выше в Республике Удмуртия и Рязанской области, ниже — в Москве, Республике Татарстан, Ставропольском крае. Причины этого необходимо исследовать.

По поводу СМА наиболее частый вопрос журналистов и пациентов — о так называемой тандемной, или комбинированной терапии, то есть назначении ребенку более одного специфического препарата. Есть ли у нее преимущества?

Новостей по этому поводу нет, ответил Сергей Куцев; эффективность и безопасность такого подхода не доказаны. Было выполнено небольшое исследование с участием десяти пациентов, которым назначили нусинерсен и рисдиплам — у них не было патологий, но и не было радикального улучшения. Генетическая конструкция оказывается в живых мотонейронах, которых у больного становится все меньше. Генная терапия останавливает эту тенденцию, но не обращает вспять. Более того, назначение второго препарата может отрицательно влиять на оставшиеся у пациента нейроны. Понятно желание родителей сделать для ребенка все, что возможно, но мы живем в XXI веке и руководствуемся принципами доказательной медицины, поэтому врач не должен назначать пациенту со СМА два препарата одновременно.

В МГНЦ действуют около 30 научно-диагностических программ, и одна из них посвящена нейрофиброматозу. Об этом заболевании рассказал Владимир Стрельников, заведующий лабораторией эпигенетики МГНЦ.

Нейрофиброматоз — одно из самых частых моногенных генетических заболеваний, связанное с патогенными вариантами гена NF1, который кодирует белок нейрофибромин. Жизнеугрожающим осложнением может стать опухоль — плексиформная нейрофиброма. Хотя она является доброкачественной, но бывает неоперабельной, когда находится вблизи нервных стволов и кровеносных сосудов. Существует таргетный препарат, который может быть оплачен фондом «Круг добра». Однако для его назначения необходимо молекулярное подтверждение диагноза.

Секвенирование ДНК нового поколения и мультиплексная лигазозависимая амплификация зондов позволяют поставить диагноз 80% больных, но 20% остаются без диагноза. В лаборатории эпигенетики МГНЦ разработали новый подход, основанный на анализе РНК. Нейрофиброматоз наследуется по аутосомно-доминантному типу, для его развития достаточно патогенного варианта на одном из аллелей. Анализ РНК выявляет аллельный дисбаланс экспрессии отцовских и материнских аллелей, то есть указывает на повреждение одного из аллелей в геноме пациента, даже если ДНК-диагностика его не выявила, и позволяет назначить лечение. Эта методика уже помогла поставить диагноз 14 пациентам.

Перспектива на будущее — это персонализированные исследования для каждого пациента с индивидуальной разработкой методов для каждого конкретного случая, отметил Владимир Викторович.

Кому необходима консультация врача-генетика, рассказала Татьяна Владимировна Маркова, заведующая научно-консультативным отделом МГНЦ: «К генетику следует обратиться, если в семье родился ребенок с врожденными аномалиями развития органов и систем, врожденным или прогрессирующим заболеванием глаз, нервной системы, кожи, скелета или других внутренних органов, задержкой роста, нарушением полового развития, отставанием в психо-речевом или двигательном развитии, когда диагноз остается неуточненным при обследовании у других специалистов, а лечение стандартными методами терапии оказывается не эффективным, особенно если семейный анамнез отягощен сходными по клинически проявлениям заболеваниями»

Клинические проявления наследственных заболеваний весьма разнообразны, они могут маскироваться под другие заболевания, затрагивать разные органы и системы. Все это затрудняет диагностику, и зачастую диагноз остается неуточненным до обращения к врачу-генетику, который складывает разнородные симптомы в специфическую клиническую картину.

Возможности молекулярно-генетической диагностики на современном этапе изменились, пройден путь от анализа отдельных генов или секвенирования экзома до секвенирования полного генома человека. Однако результаты генетических исследований могут быть правильно интерпретированы только врачом-генетиком. Поэтому сложный процесс верификации диагноза должен проходить при тесном взаимодействии клинических и лабораторных врачей-генетиков.

В конце пресс-конференции было много вопросов о лекарственном обеспечении взрослых пациентов с орфанными заболеваниями. Эту тему прокомментировал Сергей Куцев. Детей обеспечивает фонд «Круг добра», причем возраст обеспечения пролонгирован с 18 до 19 лет — дополнительный год предусмотрен для того, чтобы молодой пациент успел попасть в обеспечение лекарственными препаратами за счет субъектов. Но в некоторых регионах есть «проблемы с социальной ориентированностью», отметил Сергей Иванович. А если лечение будет прекращено, начнется ухудшение состояния. Вот почему специалисты призывают Минздрав и правительство рассмотреть возможность федерализации обеспечение лекарственными препаратами и взрослых пациентов тоже, как это делается с программой 14 ВЗН. Только это позволит уравнять граждан всех регионов в праве на лечение.

На вопрос о том, есть ли надежда на появление в России преконцепционного скрининга (исследование родителей на этапе планирования беременности), ответила Ольга Щагина. На этом пути очень много проблем. Очевидно, что не удастся получить такой же охват, как с неонатальным скринингом. Неясно, какие группы населения нужно исследовать. В России не решено и множество других этических и организационных вопросов, необходимых для проведения преконцепционного скрининга. (Тем не менее пилотные проекты существуют, см. о них в докладе Юлии Насыховой на МД 2023.)

По словам Сергея Куцева, в настоящее время нет проблем с поставками ферментозаместительных, таргетных, генотерапевтических орфанных препаратов, все они постапают в необходимом количестве. Благополучно доставляется даже онасемноген абепарвовек (Золгенсма), хотя доставка очень сложная, через несколько стран, в режиме холодовой цепи и с GPS-контролем местонахождения контейнера.

Что касается разработки отечественной генной терапии, компания «Биокад» ведет клинические испытания препаратов для лечения СМА и гемофилии, есть разработки других компаний по миодистрофии Дюшенна. Научные исследования ведутся в РНИМУ им. Н.И. Пирогова, «Сириусе», МГНЦ. Но разработка генной терапии, в отличие от разработки тест-системы, занимает годы, подчеркнул Сергей Иванович; даже на редактирование одной мутации в лаборатории уходит три-четыре года, и быстрее это сделать не получится.

PCR.NEWS задал вопрос о том, что нужно предпринять, чтобы не было случаев отказа родителей от диагностики. Скрининг начинается не в момент забора крови, сказал Сергей Воронин; он начинается, когда мы помогаем населению узнать о скрининге. Необходимы образовательные программы, выступления СМИ, раздача материалов, объясняющих, что такое неонатальный скрининг и какие преимущества он дает. Если же родители или опекуны отказываются начинать лечение ребенка с диагнозом или обследовать ребенка из группы риска, тут необходима совместная работа с органами опеки и попечительства, подчеркнул Сергей Владимирович.

В каждом регионе должна быть создана специальная программа по поддержанию скрининга, образованию врачей и населения, добавила Екатерина Захарова. В такие программы можно вовлекать самые разные организации, от родовспомогательных учреждений до школ. Необходимо работать не только с родителями, но и с врачами.

Ольга Щагина еще раз подчеркнула роль СМИ: важно не только информирование, но и снятие стигмы с наследственных болезней. Нужно формировать представление о том, что на самом деле с ними сталкивается большое количество людей, и о возможностях терапии и диагностики.

Сергей Куцев отметил, что родительские отказы все-таки единичны, «просто они нас сильно впечатляют». Но есть непонимание важности своевременной диагностики. «В группе риска на повторный визит можно ждать несколько месяцев, вот в чем проблема. И мы ждем вашей помощи», — сказал он в заключение.

Информация о спикерах

Сергей Иванович Куцев, академик РАН директор ФГБНУ «Медико-генетический научный центр имени академика Н. П. Бочкова», главный внештатный специалист по медицинской генетике Минздрава России

Сергей Владимирович Воронин, главный врач ФГБНУ «МГНЦ имени Н.П. Бочкова», главный внештатный специалист Минздрава России по медицинской генетике по Дальневосточному федеральному округу

Екатерина Юрьевна Захарова, д.м.н., заведующая лабораторией наследственных болезней обмена веществ ФГБНУ «МГНЦ имени Н.П. Бочкова»»,

Ольга Анатольевна Щагина, к.м.н., заведующая лабораторией молекулярно-генетической диагностики ФГБНУ «МГНЦ имени Н.П. Бочкова»,

Владимир Викторович Стрельников, д.б.н., заведующий лабораторией эпигенетики ФГБНУ «МГНЦ имени Н.П. Бочкова»

Татьяна Владимировна Маркова, д.м.н., заведующая научно-консультативным отделом ФГБНУ «МГНЦ имени Н.П. Бочкова»