Фрагменты расщепленных белков коронавируса похожи на провоспалительные пептиды человека

В журнале PNAS опубликована статья междисциплинарной группы исследователей под руководством сотрудников Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, озаглавленная «Вирусное посмертие: SARS-CoV-2 как резервуар пептидов-иммуномиметиков, собирающихся в провоспалительные супрамолекулярные комплексы». Обнаружен еще один способ, с помощью которого SARS-CoV-2 вызывает воспалительные и аутоиммунные реакции.

Используя разработанную ими систему на основе искусственного интеллекта, авторы изучили все белки SARS-CoV-2 (их около 30) и фрагменты, которые могут образоваться при деградации вируса в организме. Они обнаружили, что фрагменты белков SARS-CoV-2 могут имитировать пептиды врожденного иммунитета — катионные антимикробные пептиды, или AMP. Авторы назвали эти продукты расщепления коронавирусных белков xenoAMP. Они могут спонтанно собираться в комплексы с двухцепочечной РНК, которая обычно появляется в организме при вирусных инфекциях или высвобождается гибнущими клетками. Комплекс пептида с дцРНК запускает цепную реакцию, которая вызывает иммунный ответ.

По сравнению с относительно безобидными коронавирусами, вызывающими простуду (HCoV-OC43 и др.), SARS-CoV-2 содержит гораздо больше фрагментов, которые могут имитировать иммунные пептиды хозяина.

Исследователи выбрали три пептида SARS-CoV-2 — xenoAMP(ORF1ab), xenoAMP(S) и xenoAMP(M), изучили их структуру с помощью синхротронной рентгеновской дифракции и установили, что, как и врожденный иммунный пептид, фрагменты SARS-CoV-2 могут организовывать двухцепочечную РНК в структуры, стимулирующие иммунный ответ. «Мы увидели, что различные формы остатков уничтоженного вируса могут собираться в эти биологически активные “зомби-комплексы”», — сказал руководитель исследования Джеральд Вонг.

Примечательно, что человеческий антимикробный пептид LL-37, имитируемый вирусными фрагментами, участвует в патогенезе ревматоидного артрита, псориаза и волчанки. Некоторые симптомы COVID-19 сходны с симптомами этих аутоиммунных заболеваний.

Эксперименты in vitro с несколькими типами клеток (моноцитами, клетками эндотелия сосудов) показали, что фрагменты белков SARS-CoV-2 вызывают более сильный воспалительный ответ, чем пептиды сезонного коронавируса.

Профиль экспрессии генов в клетках, подвергшихся воздействию «зомби-комплексов» SARS-CoV-2, чрезвычайно сходен с сигнатурами экспрессии при COVID-19, несмотря на то, что эти пептиды составляют всего около 0,3% вирусного протеома. В частности, усилилась транскрипция провоспалительных цитокинов и хемокинов (CXCL1, IL8, CXCL10, IL1b, IL6, GCSF, IFNB1 и др.).

Когда xenoAMP в комплексе с дцРНК ввели внутривенно мышам, у них развился сильный иммунный ответ, особенно в легких. Уровни IL-6 и CXCL1 в плазме крови животных приблизились к тем, которые наблюдаются у пациентов с COVID-19.

Таким образом, протеом коронавируса — резервуар молекул, стимулирующих иммунитет. Появление пептидов — миметиков AMP может быть механизмом воспаления, независимым от способности вируса инфицировать клетки. Не исключено, что чрезмерная стимуляция иммунной системы xenoAMP вызывает некоторые из осложнений COVID-19, в том числе такие тяжелые, как цитокиновые штормы, нарушение свертывания крови, полиорганная недостаточность и т.п.

«То, что мы обнаружили, отличается от стандартной картины вирусной инфекции, — говорит Вонг. — «Учебники сообщают нам, что после уничтожения вируса больной хозяин “побеждает” и различные фрагменты вируса можно использовать для подготовки иммунной системы к будущему распознаванию. COVID-19 напоминает, что все не так просто».

Эти данные указывают на еще одну возможную причину широкого разнообразия клинических исходов COVID-19. У разных индивидов может различаться активность ферментов, расщепляющих коронавирусные белки. Возможно, активация или ингибирование этих ферментов могут предотвратить тяжелое течение болезни. Другой возможный подход — использование макромолекул, конкурирующих с фрагментами белков коронавируса за дцРНК, но не активирующих иммунную систему.

Полученные результаты могут быть полезны не только для лечения осложнений COVID-19, но и для мониторинга и выявления вирусов, способных вызвать новые пандемии. «Возможно, мы сможем взглянуть на белковый состав штаммов коронавируса этого года и выяснить, являются ли они потенциально пандемическими или просто вызовут простуду», — говорит Вонг. 

Известно, что остаточные вирусные фрагменты существуют и при других вирусных инфекциях, однако их биологическая активность систематически не изучалась.

Долгий ковид связан с нарушением системы комплемента