Чего хочет Ребриков?

В Москву приехал Джон Коэн, корреспондент Science, чтобы на месте разобраться в главном вопросе текущего полугодия: как на самом деле планирует редактировать геномы человеческих эмбрионов Денис Ребриков, что он уже сделал, и как реагируют на его смелые заявления российские коллеги и регулирующие органы?

Изображение:

Слева направо: Денис Ребриков, Павел Тищенко, Джон Коэн с переводчиком.

Никто меня не спросил, что это за эксперимент!

— Что думают в России о предложении Дениса? — спрашивает Джон Коэн биологов, медиков и биоэтиков, собравшихся в небольшом зале Института философии РАН.

Джон Коэн — штатный корреспондент журнала Science, автор нескольких научно-популярных книг, специализируется по наукам о жизни. В октябре 2019 года он посетил Москву, чтобы подготовить материал о Денисе Ребрикове. Когда он стал искать контакты с российскими учеными, готовыми обсудить эту тему, его связали с Павлом Тищенко. Павел Дмитриевич — доктор философских наук с высшим медицинским образованием — организовал встречу.

Российскую молекулярную биологию и медицинскую генетику представляет член-корреспондент РАН Сергей Куцев, директор ФГБНУ «МГНЦ». Он — активный противник Ребрикова, по его инициативе составлено обращение в Минздрав о необходимости моратория на редактирование клеток зародышевой линии человека. Кроме него, присутствуют известный молекулярный генетик Светлана Боринская, академик РАН и ректор РНИМУ им. Н.И. Пирогова Сергей Лукьянов.

— «Что вы думаете о предложениях Дениса Ребрикова?» Никто меня не спросил, что это за эксперимент! — прежде чем кто-то начал отвечать гостю, микрофон просит сам виновник торжества, Денис Ребриков, зав. лабораторией геномного редактирования Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова и проректор по науке того же РНИМУ. — Как можно спрашивать, что люди думают о моих экспериментах, если никто из моих первых уст этого не слышал?

Строго говоря, много кто уже слышал из первых уст о планах Ребрикова. Например, в июньской публикации Nature сказано: «Molecular biologist Denis Rebrikov has told Nature he is considering implanting gene-edited embryos into women, possibly before the end of the year if he can get approval by then», то есть ученый предполагал тогда имплантировать отредактированный эмбрион до конца 2019 года, если получит разрешение. А интервью журналу «Репаблик», опубликованное в декабре 2018 года, называлось «Наша команда тоже родит генно-модифицированного ребенка». Затем были еще громкие сообщения (PCR.news рассказывал об этом здесь и здесь). Часто Ребриков называет конкретные и не очень отдаленные сроки начала экспериментов, даже проводит отбор пар для редактирования геномов будущих младенцев, однако до сих пор единственной публикацией по этой нашумевшей теме остается статья в журнале «Вестник Российского государственного медицинского университета», в которой изложены результаты предварительного этапа работы. Интересно, что именно Денис Ребриков является главным редактором журнала.

Но теперь Ребриков говорит, что его не так поняли. Давайте вернемся в Институт философии и послушаем его (выступление приводится с некоторыми сокращениями и редакционной обработкой для удобства чтения):

— Если мы говорим о применении редактирования генома на уровне зиготы, то случаев хоть сколько-нибудь этически оправданного вмешательства катастрофически мало. Это очень небольшое число семей, где все дети будут рождены с тяжелым наследственным заболеванием, и скрининг эмбрионов в рамках преимплантационной диагностики не позволит отобрать здоровый эмбрион, потому что все четыре аллеля, два у папы, два у мамы, нарушены. Если мы посмотрим, какие семьи мы могли бы вообще встретить в природе с четырьмя побитыми аллелями — их немного, это, допустим, наследственная глухота, карликовость, некоторое количество фенилкетонурий, муковисцидозов. Фенилкетонурия — достаточно распространенное заболевание, но оно сегодня не имеет тяжести практически никакой, поэтому довольно странно обсуждать исправление ребенка…

Теперь конкретно: что я предлагаю? Я предлагаю алгоритм выхода на применение технологии. Алгоритм пошаговый: что нам необходимо проверить, чтобы запросить разрешение у регулятора. Проверить нужно эффективность и безопасность, как для любой таблетки. Проверять это на животных моделях, на клетках других людей бесполезно, потому что все люди генетически отличаются. Внутри вашего организма находятся два полных генома, один от папы, один от мамы, отличающиеся на 0,1%. Каждый тысячный нуклеотид в хромосомах, полученных от папы и от мамы, разный. Это настолько сильные различия, что, если я попробую применять систему редактирования, то на одном геноме она даст один эффект, а на другом — другой. Даже для двух разных людей, не говоря уже об обезьянах и мышах. Поэтому единственно возможной проверкой на сегодня является проверка ровно на тех пациентах, для которых — теоретически, в будущем — будет применяться эта система.

Эффективность можно проверить на соматических клетках этих людей, но это я сейчас пропущу. Единственно корректная проверка, которая должна быть выполнена до того, как запрошено разрешение у регулятора, — это взять гаметы у мужчины и женщины, у которых все дети будут с генетическим нарушением слуха. Из этих гамет сделать зиготу и провести редактирование. Вырастить эту зиготу до пятого дня, до бластоцисты, вне организма, в инкубаторе, и всю бластоцисту, все 250 клеток проанализировать методом полногеномного секвенирования. После чего сравнить полученный текст с полными геномами родителей. Мы обнаружим определенное количество отличий в тех хромосомах мамы и папы, которые попадут в этот эмбрион при прохождении гаметогенеза. Как минимум 100 новых SNP возникает на геном человека за поколение. Соответственно, мы увидим изменения. Вопрос только в том, сможем ли мы дискриминировать естественные эволюционные изменения, которые произошли вне нашего влияния, и изменения, привнесенные системой CRISPR-Cas. Вот для этого существует контроль, то есть мы берем эмбрионы редактированные и нередактированные и сравниваем. Плюс есть биоинформатический алгоритм, который позволяет с некоторой точностью дискриминировать изменения, привнесенные системой CRISPR и возникшие спонтанно.

Если мы научились дискриминировать эти изменения, то единственное, что следует дискутировать сегодня в научной среде, — это допустимый порог изменений, привнесенных CRISPR, для того, чтобы мы могли говорить о переносе таких эмбрионов, о рождении детей. Пять изменений на геном, или 50, 500, 5000 — сколько изменений на геном допустимо для того, чтобы мы одобрили технологию? Вот этот вопрос я готов обсуждать со специалистами.

То, что мы сейчас делаем, — проверяем влияние системы CRISPR на уровне зиготы на геном эмбриона. Пока у меня нет данных по конкретной системе для исправления мутации глухоты, есть данные для других систем, в частности, для делеции 32 нуклеотидов в гене хемокинового рецептора 5, CCR5. Мы активно ведем оценку мутационного потенциала системы CRISPR, которая могла бы быть использована для исправления мутации глухоты. Если окажется, что этот уровень высокий, скажем, сопоставим с эволюционным, если 100 SNP мы внесем при помощи CRISPR, — это для нас означает, что мы должны переписывать гидовую РНК. Мы должны взять другую систему. Потом третью систему, пятую, десятую, и так до тех пор, пока мы увидим очень низкий мутационный вклад CRISPR на фоне естественных изменений. Это сейчас было первое выступление Ребрикова, где я объяснил то, что планирую сделать, спасибо.

Как видим, сейчас речь идет только о проверке, в отличие от предыдущих высказываний Ребрикова. Похоже, Роспатент и Палата по патентным спорам также не уловили нюансы, когда отказали в регистрации изобретения «Способ редактирования гена человека CCR5 с целью внесения делеции delta32 на ранней стадии эмбрионального развития»: в решении коллегии Палаты по патентным спорам говорится о возможном рождении человека с генетическими изменениями. Добавим, что действующий приказ Минздрава от 30 августа 2012 года о вспомогательных репродуктивных технологиях никакого геномного редактирования не предусматривает.

«Клиническая причина для редактирования генома — надуманная»

Сергей Куцев согласился, что если речь идет только об экспериментальной работе, проверке методики, то все в порядке. Но затем он переходит к другому вопросу: есть ли медицинская потребность в редактировании генома человека?

— Я и мои коллеги-клиницисты, те, кто работают с наследственными патологиями, — не видим примеров в нашей практике, когда невозможно использовать преимплантационную диагностику, пренатальную диагностику, то есть проверенные методы профилактики. О CCR5 вообще говорить нечего, просто потому, что это несерьезно. Что касается тугоухости, мы считаем, что кохлеарная имплантация — оптимальный вариант для ведения таких пациентов, а не редактирование генома. Сегодня Денис Владимирович говорил о фенилкетонурии. В моем учреждении я как главный генетик отвечаю за регистр пациентов с ФКУ, и мне неизвестны случаи, когда двое пациентов, гомозиготные по мутациям в гене фенилаланингидроксилазы, вступали в брак между собой. То же самое по поводу муковисцидоза. Клиническая причина для редактирования генома — она в принципе надуманная. Вот поэтому о клиническом использовании я предлагаю даже не говорить. Еще и по той причине, что недавно вышел пресс-релиз Министерства здравоохранения, где четко говорится, что Российская Федерация следует основным рекомендациям, которые были разработаны Всемирной организацией здравоохранения. Согласно этим рекомендациям, редактирование геномов половых клеток или эмбрионов в настоящее время можно рассматривать как с позиции этики, так и с позиции биологии, использование же его в клинической практике недопустимо. Если говорить об экспериментальной работе в этой области, — действительно, в России есть некий правовой вакуум, не определен статус эмбриона и возможность использования его в научных целях. Этот вопрос сейчас, насколько я понимаю, решается совместно Министерством науки и Министерством здравоохранения.

Джон Коэн спросил Сергея Куцева, как бы он отреагировал, если бы к нему все-таки обратилась пара пациентов, желающая участвовать в эксперименте по редактированию генома ребенка, — позволил бы он им?

— Не я позволяю, для этого существует некая процедура, — ответил Куцев. — Использование нового метода требует данных исследования, которые предлагаются на рассмотрение этическому комитету. На данном этапе я проголосовал бы против, как, думаю, подавляющее большинство врачей в Российской Федерации. Чтобы понять, как относится к этому врачебное сообщество — врачи-генетики, знакомые с современными технологиями, — я задал вопросы на заседании ученого совета МГНЦ: во-первых, есть ли в вашем богатом клиническом опыте ситуации, когда необходимо проводить редактирование генома, и во-вторых, положительно или отрицательно вы относитесь к этой технологии в ее клиническом применении, например, при тугоухости? Никто не вспомнил такой ситуации, и клинического применения никто не одобрил. Мы написали письмо в Министерство здравоохранения, и в университет, и в Министерство науки, в котором попросили мораторий на клиническое использование технологии.

На следующий вопрос Джона Коэна, готова ли, по его мнению, технология CRISPR к клиническому применению на эмбрионах и половых клетках, Куцев отвечает коротко: «Абсолютно уверен, что не готова».

Сергей Лукьянов заметил, что не все клиницисты считают редактирование клеток зародышевой линии ненужным. Специалисты из НКЦ отоларингологии, с которым сотрудничает РНИМУ, придерживаются другого мнения:

— Они говорят, что в России сотни пар супругов — гомозигот по тугоухости нуждаются в этой процедуре, если хотят здоровых детей. Они же являются ведущей организацией по кохлеарной имплантации, и их оценка: никакая современная имплантация не дает человеку того уровня комфорта, который есть у слышащих. Это достаточно серьезная трагедия — отсутствие слуха. Я согласен, что сегодня у нас нет готовой технологии и ни в коем случае не идет речь о применении такой технологии в медицине. Но, думаю, в перспективе такие модели есть.

Об отдаленной перспективе Лукьянов говорит следующее. Когда полногеномное секвенирование каждого из будущих родителей станет медицинской рутиной, возможно, мы поймем, что отрицательно влияющих на здоровье гомозигот в наших геномах гораздо больше, чем нам кажется, — узнаем о рисках «по каким-то совершенно неожиданным для нас аллелям, которые сейчас не высвечиваются на радаре, потому что это уникальные случаи, один на миллион». По этой причине, а также потому, что «благодаря вмешательству медицины мы сильно расширяем рамки допустимых колебаний геномов», редактирование может сыграть важную роль в будущем. «С научной точки зрения я вижу основания его развивать», — сказал Сергей Лукьянов.

Три этических принципа

Джон Коэн обратился к биоэтикам: что бы они сказали родителям, которые осведомлены о рисках и все же хотят участвовать в эксперименте? «Обычно в таких случаях регулирующие органы обращаются к биоэтикам и спрашивают, что они думают…»

— В нашей стране биоэтики не слишком часто приглашаются для того, чтобы обсуждать эти вопросы, — ответил Павел Тищенко. — Что касается этой конкретной ситуации, — я думаю, что она не подготовлена с социальной точки зрения, с точки зрения восприятия ее обществом. Сергей Иванович [Куцев] правильно сказал, что существует серая зона в законодательстве по манипуляциям с эмбрионами, и при этом вы сами знаете прекрасно, что в обществе существует серьезное сопротивление любым экспериментам на эмбрионах.

Выступающий напомнил важный принцип, который применяется в других областях медицинских технологий, например, в трансплантологии: желания пациента недостаточно, чтобы делать пересадку органа, ее делают тогда, когда нет альтернативы. Готовы ли Ребриков с коллегами предоставить участникам эксперимента всю полноту информации о рисках и взять на себя ответственность за последующее развитие ребенка?

— Ответственность должна лежать не на враче, который применяет технологию, и не на родителях, которые дают согласие, — парирует Денис Ребриков. — Я настаиваю на том, что должны быть выработаны четкие правила и прописаны в соответствующих документах. Пошаговая система допуска конкретного препарата. Если все шаги пройдены, то ответственность лежит на регуляторе, который разрешил эту технологию. Не на враче, не на пациенте, а на системе.

Павел Тищенко в ответ вспомнил древнегреческий казус: атлет на состязании метнул копье и нечаянно убил зрителя, кто виноват — тот, кто бросил копье, или устроитель состязаний? По его мнению, именно такие вопросы — о распределении ответственности — поможет решить сообщество юристов и биоэтиков.

(Многие ученые ощущают ответственность за свое открытие независимо от того, оформлена эта ответственность юридически или нет. И те, кто «сделали копье», — изобретатели системы редактирования геномов — уже сейчас говорят об этом.)

Три этических принципа, которые нужно заложить сразу, независимо от того, когда будет разрешена технология, постулировал Сергей Лукьянов. Первое — использование технологии исключительно в медицинских целях: не для какого бы то ни было «улучшения» человека, а только в тех случаях, когда супружеская пара не может завести здоровых детей иными способами. Второе — все исправления в геноме должны быть направлены на возврат к «дикому типу». Внесение мутации, как сделал Хэ Цзянькуй, недопустимо даже в благих целях — допустима только замена мутации на норму: «Мы имеем поломку, которую исправляем; это похоже на операцию, только на молекулярном уровне». И третье — стопроцентной гарантии рождения здорового ребенка после генного редактирования никто не сможет дать, поскольку такой гарантии нам не дает и мать-природа. Если все протоколы были соблюдены, и тем не менее на свет появился больной ребенок — в этом случае начинают действовать отработанные механизмы медицинского страхования. «Главное — оценить этот риск, и вот об уровне риска родители должны быть предупреждены: могут быть серьезные нарушения, в том числе генетические, и вероятность оценивается, например, как один на десять тысяч. Но эту информацию мы должны еще добыть, ее у нас на сегодня нет».

Лукьянов напомнил, что на часть вопросов о возможном риске как раз и собирается ответить Денис Ребриков, когда отсеквенирует множество геномов эмбриональных клеток, и на базе этих данных можно будет продолжить научную дискуссию.

Что скажет Академия наук?

Затем Джон Коэн задал вопрос, который, очевидно, особенно интересовал его: почему Российская академия наук не сделала заявления о недопустимости редактирования генома эмбрионов, как сделали академии наук США, Великобритании, Китая?

— Не было этого заявления только потому, что такие, как лаборатория Ребрикова, единичны; в основном у нас занимаются редактированием генома соматических клеток, — объяснил Сергей Куцев. — Ученые в России в основном не фантазеры, они достаточно прагматичны и занимаются теми исследованиями, которые востребованы в ближайшей перспективе. Академия не высказалась из-за малой величины этой проблемы для российских лабораторий.

Куцев заметил не без сарказма, что такое исключительное внимание западной прессы к работе, опубликованной в журнале «Вестник РНИМУ», и ее автору кажется предвзятым: в РФ делается много серьезных биомедицинских работ, почему же все разговоры только о Ребрикове?

Ответ не удовлетворил журналиста Science, и дальнейшее обсуждение иллюстрирует то, что называют «разница менталитетов». С российской точки зрения, вопрос ясен. Тема маргинальная, практическое применение страшно далеко, автор громких заявлений, в отличие от Хэ Цзянькуя, ничего не собирается делать без санкции регуляторов и сам, по его словам, настроен конструктивно, дыру в законодательстве собираются закрыть в ближайшее время, чего еще нужно? Но Джон Коэн снова и снова спрашивал: почему в России не слышно голоса Академии?

О позиции отдельных ученых рассказала Светлана Боринская. Она представила результаты опроса 300 ученых, который провели в этом году на самом крупном генетическом конгрессе в России — VII Съезде Вавиловского общества генетиков и селекционеров. Три четверти опрошенных считают, что законодательное регулирование геномных исследований (не только редактирования человеческих клеток зародышевой линии) нужно, однако есть и те, кто не согласен с этим. Боринская напомнила, что в России уже существуют законы о генетических исследованиях, в том числе такие драконовские, как запрет на выращивание ГМО, и это отчасти объясняет скепсис ученых в отношении законодательных мер. Что касается исследований генома человека — большинство ученых считает, что должен быть разработан этический кодекс, обязательный для всей страны и следующий международным конвенциям. Лишь 15% полагают, что регулировать эти исследования надо на государственном уровне; по мнению большинства, этим должны заниматься этические комиссии институтов. Выступления Ребрикова могут сыграть положительную роль, активизировав обсуждения.

Пример реакции Академии, впрочем, непубличной, приводит Ольга Попова, руководитель сектора гуманитарных экспертиз и биоэтики Института философии:

— В этом году у нас был запрос от Минздрава РФ. Там была создана рабочая группа о законодательном регулировании генно-инженерных манипуляций с эмбрионами и половыми клетками человека, и наш сектор делал экспертизу доклада этой рабочей группы. Наша позиция достаточно консервативна, в соответствии с международными нормами. Поэтому я считаю, что ответ Академии наук, во всяком случае, в нашем лице, был.

— Вас раздражает, что Академия публично ничего не сказала? — спросил Джон Коэн.

— Нет, наоборот, меня это стимулирует призвать сделать это заявление.


Другие публикации по теме

David Cyranoski. // Russian ‘CRISPR-baby’ scientist has started editing genes in human eggs with goal of altering deaf gene. // Nature, 2019; DOI: 10.1038/d41586-019-03018-0

Jon Cohen. // Embattled Russian scientist sharpens plans to create gene-edited babies. // Science, 2019; DOI: 10.1126/science.aaz9337

Jon Cohen. // Deaf couple may edit embryo’s DNA to correct hearing mutation. // Science, 2019; DOI: 10.1126/science.aaz9329

Добавить в избранное

Комментарии

Вам будет интересно