Сладкие напитки повышают риск развития метастазов при колоректальном раке

Диета — один из ключевых факторов, влияющих на развитие колоректального рака (CRC). Ранние исследования показали, что потребление напитков с добавлением сахара способствует развитию CRC у мышей. В новой работе ученые из США проанализировали эффект сладких напитков на поздние стадии рака и показали, что они способствуют образованию метастазов.

Авторы культивировали клетки 13 линий CRC, несущих разные мутации, в средах с высоким содержанием глюкозы, фруктозы или смеси этих сахаров (многие подсластители, используемые в напитках, содержат глюкозу и фруктозу). В среде только с фруктозой все линии демонстрировали замедленный рост, поэтому в дальнейших опытах такая среда не использовалась. Девять линий рака не мигрировали во всех условиях. Остальные четыре линии (HCT116, DLD1, RKO и HCT8) значительно активнее мигрировали в среде, содержащей глюкозу и фруктозу. Эти результаты подтвердились опытами in vivo — у мышей с CRC, получавших воду с комбинацией сахаров, развивалось больше метастазов.

Чтобы выяснить механизм влияния сахаров на клетки рака, ученые проанализировали метаболиты этих четырех клеточных линий с помощью жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии. Единственным метаболитом, повышенным во всех четырех линиях, оказался сорбитол — спирт, синтезируемый в клетках в процессе преобразования глюкозы во фруктозу. Глюкоза преобразуется альдозоредуктазой в сорбитол, который преобразуется сорбитолдегидрогиназой (SORD) во фруктозу. Второй этап сопровождается преобразованием NAD⁺ в NADH и является обратимым. Использование меченного углерода показало, что у клеток, получавших смесь сахаров, 97% сорбитола было синтезировано из фруктозы. При этом росло соотношение NAD⁺/NADH. Анализ экспрессии в клетках CRC, полученных от пациентов, показал повышенную экспрессию SORD в этих клетках.

В дальнейших опытах авторы показали, что нокаут SORD снижал миграционную активность клеток рака и их способность образовывать метастазы как in vitro, так и in vivo. При этом уровень сорбитола различался между линиями (так как линии DLD1 и RKO не экспрессируют альдозоредуктазу), что позволило ученым заключить, что сорбитол напрямую не влияет на мобильность раковых клеток. Однако во всех четырех линиях при нокауте SORD наблюдалось пониженное соотношение NAD⁺/NADH. Искусственное повышение этого соотношения восстанавливало миграционную активность и способность клеток образовывать метастазы. А снижение соотношения NAD⁺/NADH в клетках дикого типа имело такой же эффект, как и нокаут SORD.

Авторы предположили, что процесс преобразования фруктозы в сорбитол может служить источником NAD⁺ для гликолиза — основного энергетического процесса в клетках рака — при этом сохраняя глюкозу для того же процесса. Действительно, в среде со смесью сахаров в клетках рака наблюдалась повышенное включение углерода из глюкозы в метаболиты гликолиза. Нокаут SORD снижал эти эффекты.

Наконец, сравнение экспрессии генов клеток дикого типа и с нокаутом SORD показало, что у клеток дикого типа активнее экспрессируются гены, связанные с метаболизмом мевалоновой кислоты — ключевого метаболического пути, начинающегося с синтезируемого в гликолизе ацетилкофермента А и заканчивающегося синтезом множества изопреноидов, включая холестерин и витамин D. Ингибирование этого метаболического пути снижало способность раковых клеток к миграции и формированию метастазов.

Таким образом, авторы показали, что диета с высоким содержанием глюкозы и фруктозы может способствовать развитию метастазов колоректального рака через изменение уровня NAD⁺.

Модифицированные адипоциты научились лишать раковую опухоль питательных веществ