Найден новый генетический вариант, снижающий женскую фертильность

Диагноз «бесплодие» ставят миллионам женщин во всем мире, причем в 15–30% не удается установить причину. Хорошо известные состояния, связанные с повышенным риском бесплодия, — синдром поликистозных яичников (СПКЯ), эндометриоз, фибромиома матки — могут иметь наследственную природу. С этими заболеваниями ассоциированы генетические варианты, влияющие на гормональный сигналинг и пути роста клеток.

В предыдущих анализах GWAS исследовались главным образом распространенные генетические варианты. Однако можно ожидать, что при таком подходе недооценивается вклад редких и низкочастотных рецессивных вариантов. Чтобы выявить такие варианты, ученые из США и Финляндии провели исследование на когорте FinnGen — это государственно-частный исследовательский проект, собравший геномные данные и цифровые данные здравоохранения более чем для полумиллиона финнов. Выбор финской популяции вызван тем, что она прошла через два «бутылочных горлышка», то есть события резкого сокращения численности. В результате популяция генетически более однородна, чем в других странах, и редкие варианты в ней легче обнаружить. (Подробнее об этом на PCR.NEWS.)

В исследование включили данные 22 849 женщин, страдающих бесплодием, и 198 989 контрольных лиц. У 18 536 затронутых женщин диагноз «бесплодие» был подтвержден кодом МКБ, еще 4313 были включены на основании записей о назначении препаратов и терапии, применяемой для лечения бесплодия. Многие пациентки с этим диагнозом все же родили детей, но женщины этой группы, у которых родился хотя бы один ребенок, на момент первых родов в среднем были старше на 4,37 года, чем в контрольной группы. Примерно четверть женщин с бесплодием получила этот диагноз уже после рождения первого ребенка. Поскольку с возрастом ассоциировано снижение фертильности, авторы разделили участниц на группы раннего начала бесплодия (до 30 лет, 9185 человек) и позднего начала (диагноз после 30 лет, 13 664 человека). Оценивали также распространенность состояний, связанных с бесплодием (эндометриоз, эндометриоз 3-4-й стадии, миома матки и СПКЯ.

Авторы провели рецессивный и аддитивный анализ GWAS (выявляющий соответственно рецессивные варианты, проявляющиеся только в гомозиготном состоянии, и варианты, которые в гетерозиготном состоянии дают промежуточный фенотип). Рецессивный GWAS указал на два локуса, один около гена PKHD1L1, другой в TBPL2; аддитивный — в четырех локусах вблизи генов WNT4, SULT1B1, ESR1 и PKHD1L1. Варианты в локусе PKHD1L1 и TBPL2 оказались рецессивными, то есть доля лиц с бесплодием значительно повышалась только среди гомозигот по аллелю эффекта; варианты в остальных локусах были аддитивными. Локусы TBPL2 и PKHD1L1, в отличие от остальных трех, были специфически связаны с бесплодием, но не с другими заболеваниями женского репродуктивного тракта.

Самая сильная ассоциация с бесплодием наблюдалась для локуса TBPL2 на хромосоме 14: отношение шансов (OR) 650,1 (p = 4,11 × 10⁻²⁵). Ген TBPL2 (TATA-box binding protein-like 2) экспрессируется преимущественно в ооцитах и кодирует критически важный фактор транскрипции; его нокаут приводит к бесплодию самок мышей из-за нарушения фолликулогенеза. Вариант rs144313315 (c.895A>T) в этом локусе приводит к замене аргининового кодона на стоп-кодон. В Финляндии он встречается в 43 раза чаще, чем в других европейских странах. У женщин, гомозиготных по аллелю риска, дети рождались в единичных случаях (авторы обнаружили 41 носительницу двух копий аллеля, из них две родили одного ребенка, еще две — более одного, и все четыре женщины прошли ЭКО). В то же время на мужскую фертильность этот аллель не влиял.

Для локуса PKHD1L1 аналогичного эффекта обнаружить не удалось: у женщин, несущих две копии минорного аллеля число потомков было лишь незначительно снижено.

Поскольку другие выявленные с помощью GWAS локусы показали плейотропную связь с разными расстройствами женской репродуктивной системы, включая СПКЯ, эндометриоз и лейомиому матки, авторы решили выявить генетические корреляции между этими заболеваниями и бесплодием. Корреляцию удалось выявить для эндометриоза, а в группе с ранним бесплодием — также для СПКЯ.

Кроме того, обнаружен вариант, связанный с СПКЯ, в гене-супрессоре опухолей CHEK2, и локус, связанный с ранним бесплодием, в регионе MHC на хромосоме 6, который, однако не влияет на классические эффекты MHC. По предположению авторов, последняя ассоциация может указывать на некий базовый механизм, связанный с толерантностью иммунной системы матери к плоду, но тут необходимы дальнейшие исследования. Еще один локус, связанный с поздним бесплодием, находится в интроне гена длинной некодирующей РНК (lncRNA).

Локус TBPL2 ранее не был связан с женским ни в одном GWAS. Аллель, приводящий к появлению стоп-кодона, в Финляндии встречается с частотой 0,84–2,38% и может вносить значительный вклад в женское бесплодие, отмечают авторы. Установление генетических факторов бесплодия очень важно, так как возраст деторождения во всех странах увеличивается, диагноз «бесплодие» ставится позже и время для медицинского вмешательства может быть ограниченным.

Высокий риск «болезни викингов» европейцы унаследовали от неандертальцев