Генетические адаптации корейских ныряльщиц хэнё и другие новости недели

Онкология

1. Исследователи из США и Канады составили атлас гемопоэтических клеток BoneMarrowMap, проанализировав данные секвенирования РНК единичных клеток (scRNA-seq) 45 образцов здорового костного мозга. Всего в основу атласа легли данные для более чем 263 тысяч клеток, описывающие 55 клеточных состояний. Используя этот атлас в качестве референса, ученые проанализировали также транскриптомы отдельных клеток более чем 300 образцов от пациентов с миелоидным лейкозом (больше 1,2 млн клеток) и полные транскриптомы еще 1 224 образцов из других исследований. В результате исследователи выявили 12 паттернов аномальной дифференцировки гемопоэтических клеток, характерных для острого миелоидного лейкоза. Также исследователи нашли 45 генов, в которых возникают драйверные мутации при этом виде рака, в том числе FLT3, KRAS, BRAF, NF1.

Иммунология

2. Альвеолярные макрофаги имеют несколько функций: они должны бороться с патогенами в легких, а также подавлять воспаление и способствовать восстановлению поврежденной ткани. Используя мышиную модель пневмонита (неинфекционного воспаления легких), немецкие ученые показали, что переключению между этими функциями способствует эффероцитоз нейтрофилов, т.е. поглощение нейтрофилов в состоянии апоптоза. Тогда альвеолярные макрофаги прекращали продуцировать активные формы кислорода (АФК) и вместо этого выделяли противовоспалительные цитокины. Если макрофаги поглощали апоптотический эпителий, такого эффекта не наблюдалось.

Оказалось, что миелопероксидаза нейтрофилов, которая оказывалась внутри макрофагов после эффероцитоза, активировала разобщающий белок UCP2 в митохондриях альвеолярных макрофагов. Его усиленная экспрессия индуцировала глутаминолиз и препятствовала гиперполяризации митохондрий, которая в присутствии патогена приводила к выработке в них АФК и секреции провоспалительных цитокинов.

3. Ученые из Стэнфордского университета (США) проанализировали транскриптомы единичных клеток тимуса человека и выяснили, что в развитии эпителия тимуса принимают участие интерфероны. На это указала повышенная экспрессия генов ответа на интерфероны в клетках эпителия тимуса, причем более восприимчивым оказался эпителий мозгового вещества тимуса, а не его коры. При этом интерферон II типа способствовал экспрессии генов, связанных с презентацией и процессингом антигенов, и оба типа интерферонов стимулировали выработку цитокинов. Что интересно, обработка индуцированных плюрипотентных стволовых клеток человека (иПСК) интерферонами также способствовала их дифференцировке в эпителий тимуса.

Нейробиология

4. Коллектив исследователей из Швейцарии, Франции и Германии составил атлас клеток мозга мыши NeuroBirth, позволяющий отследить процессы нейрогенеза. Хорошо известно, что в заднем мозге нейрогенез происходит только в раннем развитии, а в переднем — в субвентрикулярной и субгранулярной зонах — продолжается и во взрослом возрасте. На основе данных scRNA-seq ученые показали, что это связано с разными вариантами деления нейрональных клеток-предшественников — в переднем мозге они реже прибегают к «уничтожающему» (consumptive) делению, предпочитая ему «обновляющее», в результате которого помимо клеток следующих стадий дифференцировки снова появляются нейрональные клетки-предшественники.

Различия в программах деления нейрональных предшественников оказались связаны с различиями в метаболизме. В клетках переднего мозга повышена экспрессия митохондриального белка FAM210B, который способствует удлинению митохондрий и повышает выработку лактата. Именно это способствует самообновлению популяции нейрональных предшественников.

5. Ученые из Калифорнийского университета (США) получили синтетический пептид jR2R3, который стал самым коротким пептидом, способным смоделировать агрегацию белка тау при таупатиях. Пептид состоид всего из 19 аминокислот и включает в себя распространенную мутацию P301L. Он может сворачиваться в фибриллы и распространяться, как прион, способствуя тому, чтобы похожие пептиды тоже приобретали неверную конформацию. Исследователи показали, что мутация P301L, во-первых, понижает энергетический барьер для перехода в склонную к агрегации конформацию, и, во-вторых, нарушает пептида гидратную оболочку, дестабилизируя его.

6. Известно, что за сужение артерий в мозге отвечают гладкомышечные клетки, выстилающие их стенки. Ученые из Университета Колорадо (США) обнаружили, что за сужение капилляров в мозге ответственны перициты, также входящие в состав стенок сосудов. Используя методы двухфотонной микроскопии, электрофизиологии и миографии, исследователи зафиксировали изменение просвета капилляров в ответ на изменение давления. Это сопровождалось деполяризацией мембраны перицитов и повышенным кальциевым током в этих клетках. Оказалось, что для регулировки диаметра капилляров перициты используют кальциевые каналы, в том числе TRPC3. При нокауте этого канала нарушался ток крови в капиллярах, а перициты теряли способность регулировать их диаметр.

7. Группа под руководством ученых из Сямэньского университета (Китай) разработала более щадящий подход к замене микроглии в мозге мышей. Обычно перед трансплантацией микроглии в мозг животных их собственную микроглию уничтожают за счет химио- или лучевой терапии, что оказывает токсическую нагрузку на весь организм. Исследователи же предложили вводить животным PLX33997 — ингибитор рецептора колониестимулирующего фактора, который нужен для пролиферации микроглии. За три цикла такой терапии собственная микроглия животных истощалась.

Стратегию авторы разработки проверили на двух мышиных моделях нейродегенераций. В модели болезни Сандхоффа, при которой нейродегенерация происходит на фоне дисфункции лизосом, замена дефектной микроглии на здоровую улучшила моторные показатели животных. В модели болезни Альцгеймера трансплантация микроглии снизила характерные симптомы болезни и улучшила работу микроглии.

8. Ученые из Медицинской школы Икана в Маунт-Синай (США) выяснили, как мозг определяет, является ли другая особь доброжелательной или враждебной. Они провели ряд экспериментов с мышами, в которых им приходилось контактировать либо с агрессорами, либо с потенциальными партнерами. Оказалось, что информация о том, что другая особь доброжелательна, сообщается в гиппокамп посредством серотонина, вырабатываемого дорсальным ядром шва. Напротив, сигналом о враждебности особи, поступающим в гиппокам из паравентрикулярного ядра таламуса, служет нейротензин. Обе сигнальные молекулы стимулируют пирамидальные нейроны гиппокампа — их воспринимают рецепторы 5-HT1B и NTR1, соответственно. Если ядро шва или паравентрикулярное ядро подавляли с помощью оптогенетики, мыши не могли определять, дружелюбно или враждебно к ним настроены другие животные, а стимуляция этих областей могла и вовсе поменять «полярность» восприятия.

Микробиом

9. Коллектив китайских ученых разработал систему FOCUS-G, которая позволяет in situ культивировать грибки, обитающие в кишечнике человека, на чипе FiChip. С помощью этого подхода ученые охарактеризовали группу нитчатых грибков Fusarium, которые способны адаптироваться к анаэробным условиям кишечника. В частности, исследователей заинтересовал вид Fusarium foetens, который встречается в кишечной микробиоте людей со всего мира. Оказалось, что этот грибок может улучшить состояние мышей с неалкогольной жировой болезнью печени. Его влияние опосредовано вторичным метаболитом грибка — нафтохиноном FF-C1, который напрямую связывается с ферментом CerS6, учасвующим в биосинтезе церамидов, и ингибирует его.

Токсины и противоядия

10. Исследователи из американской компании Centivax получили коктейль антитоксинов для нейтрализации различных змеиных ядов. В основу коктейля легли два нейтрализующих антитела с широким спектром действия, которые были выделены из B-клеток памяти гипериммунного донора. Этот донор за 18 лет 856 раз самостоятельно иммунизировал себя ядами различных змей. Два отобранных антитела могли нейтрализовать консервативные эпитопы длинно- и короткоцепочечных нейротоксинов змей. В коктейль антитоксинов также добавили вареспладиб — ингибитор фосфолипазы A2. Полученная комбинация защитила от гибели мышей, которым вводили яд 19 видов змей 1 и 2 категорий опасности по классификации ВОЗ, причем для 13 из этих 19 видов защита была стопроцентной. Авторы заявляют, что их коктейль антитоксинов предоставляет защиту против наибольшего числа змей среди всех известных на данный момент.

Ожирение и диабет

11. Немецкие ученые описали механизмы действия агонистов и антагонистов рецептора GIP (глюкозозависимого инсулинотропного полипептида) — несмотря на противоположную активность, оба класса веществ позволяют снизить массу тела, особенно при совместном приеме с агонистами рецептора GLP-1 (глюкагоноподобного пептида). Агонисты GIPR не влияют на GLP-1R и воздействуют на ГАМКергические GIPR+ нейроны. Антагонисты GIPR, напротив, теряют эффективность при глобальной потере GIPR или GLP-1R, но сохраняют ее при нокауте только GIPR в ГАМКергических нейронах. Это указало на то, что сигналинг через GLP-1R важен для действия антагонистов GIPR. Результаты подтвердились с помощью секвенирования РНК единичных ядер образцов дорсального вагального комплекса: антагонисты GIP запускали сигналинг, похожий на передачу сигнала через GLP-1R. При этом оба класса препаратов также регулировали гены, связанные с синаптической пластичностью.

12. Исследователи из Университета Джонса Хопкинса (США) описали причину повреждения сетчатки и потери зрения при диабете. Они показали, что даже кратковременные эпизоды гипогликемии, которые могут происходить на фоне приема антидиабетических препаратов, у мышей-диабетиков приводили к повышению экспрессии транскрипционных факторов HIF-1α и HIF-2α в сетчатке. Это, в свою очередь, индуцировало выработку вазоактивных веществ в сетчатке, что повышало проницаемость барьера между ней и кровью и способствовало повреждению сетчатки. Препятствовать этому осложнению можно было за счет генетического подавления HIF или использования его фармакологического ингибитора 32-134D, который вводили интравитреально.

Генная терапия

13. Ученые из Массачусетского технологического института (США) создали систему ComMAND, которая регулирует экспрессию терапевтических трансгенов по механизму прямой связи. Она удерживает уровень экспрессии в узком терапевтическом окне — это важно, поскольку чрезмерная экспрессия трансгена может быть токсична, а недостаточная может не давать эффекта. Система ComMAND основана на микроРНК, которую помещают в интрон терапевтического трансгена. После транскрипции микроРНК подавляет трансляцию мРНК, но при этом при процессинге пре-мРНК эта микроРНК вырезается вместе с интроном. В результате мРНК и микроРНК существуют в состоянии равновесия, что позволяет поддерживать нужный уровень экспрессии трансгена. Эффективность системы ученые показали на примерах генов FXN (кодирует фратаксин, мутации приводят к атаксии Фридрейха) и Fmr1 (мутации в нем приводят к синдрому ломкой X-хромосомы). Их доставляли с помощью лентивирусов в первичную культуру Т-клеток человека, нейроны крысы, эмбриональные фибробласты мыши или иПСК человека.

Генетика

14. Корейские и американские ученые обнаружили особые генетические адаптации у хэнё — профессиональных ныряльщиц в Корее (особенно на острове Чеджу), которые добывают моллюсков с морского дна. Исследователи определили физиологические параметры и провели полногеномное секвенирование 30 хэнё, 30 жителей Чеджу и 31 жителя Сеула. Ученые выявили, что при нырках у хэнё наблюдалась брадикардия — замедление пульса, причем у одной из них он снижался более чем на 40 ударов/мин всего за 15 секунд. Однако это явление ученые объяснили тренировками, так как у родственников хэнё подобного не наблюдалось.

Генетический анализ выявил предрасположенность к повышенному диастолическому давлению у хэнё и других жителей Чеджу, которая была не характерна для жителей Сеула. При этом исследователи нашли генетический вариант, способствующий естественному отбору людей со сниженным диастолическим давлением среди населения Чеджу. Ученые предположили, что такой вариант может помогать бороться с осложнениями беременности, которые хэнё могут испытывать из-за повышенного давления. Исследователи отметили, что ранее была показана ассоциация того же варианта с устойчивостью к холодным температурам.