Содержащие сосуды органоиды и другие новости недели

Нейробиология

1. Чтобы понять, как старение приводит к нейродегенерации, ученые из Калифорнийского университета в Сан-Диего (США) получили  нейроны из фибробластов пожилых здоровых доноров с помощью трансдифференцировки. Благодаря этой манипуляции нейроны сохраняли признаки старения. Оказалось, что в этих нейронах снижена экспрессия белков, связывающихся с РНК, особенно входящих в состав сплайсосомы. При этом многие белки, участвующие в процессе сплайсинга (в том числе белок TDP-43, который ассоциирован с развитием бокового амиотрофическго склероза, локализуются в цитоплазме в свободной форме, а не в составе стрессовых гранул. Из-за этого в клетках чаще происходит альтернативный сплайсинг. Ученые предположили, что старые нейроны испытывают хронический стресс из-за нарушения работы системы убиквитинилирования и шаперонов.

Микробиология и вирусология

2. Во время скрининга новых антимикробных веществ ученые из Индии и Франции получили новое соединение — инфузид, который был эффективен против Staphylococcus aureus и Enterococcus sp. На грамотрицательные бактерии это соединение не действует из-за неспособности проникать сквозь их мембрану. Однако инфузид оказался высокоэффективным против бактерий со множественной лекарственной устойчивостью, в том числе против метициллин- и ванкомицин-резистентного стафилококка. Инфузид сохранял активность и оказывался даже действеннее других антибиотиков, когда его применяли для борьбы с биопленками и внутриклеточными инфекциями. Препарат также оказался нетоксичен для человеческих клеток и был протестирован на мышиных моделях кожных инфекций.

Подробнее — на PCR.News.

3. Группа ученых из США под руководством вирусолога Джесси Блума проанализировала распространенность в популяции нейтрализующих антител к гемагглютинину вируса гриппа. Для определения титра антител против 78 недавних штаммов вируса гриппа H3N2 ученые использовали подход, основанный на секвенировании, а в исследовании участвовало более 10 тысяч взрослых и детей. В результате популяция оказалась очень гетерогенной, а рост распространенности штаммов H3N2 в 2023 году был связан с низким титром нейтрализующих антител. Исследователи считают, что благодаря их работе можно будет лучше понять эволюцию вирусов, а результаты могут быть полезны разработчикам вакцин.

Онкология

4. Опубликованы результаты фазы 2 рандомизированного открытого клинического исследования CAR T-клеток, нацеленных против клаудина 18, для лечения рака желудка или пищевода. Исследование проводилось в Китае, в нем участвовало 156 пациентов с раком желудка или пищевода поздней стадии, который оказался устойчив как минимум к двум линиям терапии. Пациентов делили на две группы: одна получала CAR T-терапию, а другая — назначенное врачом лекарство (паклитаксел, иринотекан, ниволумаб и др.). В группе CAR T-терапии медианная выживаемость без прогрессии составила 3,25 месяцев против 1,77 месяцев в группе химиотерапии. При этом 99% пациентов, получавших CAR T-терапию, испытывали побочные эффекты, в том числе синдром высвобождения цитокинов. По результатам исследователи предложили использовать CAR T-терапию против клаудина 18 как терапию третьей линии для поздних стадий рака желудка или пищевода.

5. Ученые из США и Канады отследили процесс, в котором клетки рака простаты становятся более агрессивными за счет уменьшения экспрессии рецептора андрогена (AR). Высокая степень агрессивности характерна для нейроэндокринного рака простаты, при котором AR вообще не экспрессируется, и дважды отрицательного рака простаты, при котором его экспрессия снижена. Анализируя опухоли пациентов, ученые выяснили, что ранним драйвером агрессивности служит PROX1 — транскрипционный фактор, важный для дифференцировки клеток. Его экспрессия регулируется метилированием ДНК, а подавление приводит к гибели раковых клеток. Так как PROX1 — транскрипционный фактор, его тяжело таргетировать лекарствами, поэтому исследователи обратили внимание на белки, с которыми он взаимодействует. Оказалось, что PROX1 взаимодействует с деацетилазами гистонов, фармакологическое подавление которых приводит к снижению экспрессии PROX1 и гибели раковых клеток.

6. Известно, что у некоторых мужчин клетки крови могут терять Y-хромосому, что ассоциировано с более высокой смертностью от эпителиальной карциномы. Исследователи из Седарс-Синайского медицинского центра (США) проанализировали данные секвенирования РНК для 29 опухолей человека (около 4000 образцов), а также мышиных моделей. Оказалось, что Y-хромосому теряли опухолевые клетки, а также здоровые клетки стромы и иммунные клетки. Опухолевые клетки в ответ на это изменение становились более агрессивными и лучше скрывались от иммунитета, а активность Т-клеток, напротив, подавлялась. При этом потеря Y-хромосомы в опухолевых или иммунных клетках была ассоциирована со сниженной выживаемостью.

Потеря Y-хромосомы также оказалась «заразной». Когда мышам, у которых в клетках крови присутствовала Y-хромосома, подсаживали опухоль без нее, то потом в опухоли оказывались иммунные клетки без Y-хромосомы. Исследователи предположили, что опухолевые клетки могут каким-то образом способствовать потере Y-хромосомы у других клеток, либо в опухоль почему-то избирательно «приходят» именно иммунные клетки с такой мутацией.

Фундаментальная медицина и биология

7. Исследователи из Университета штата Юта (США) обнаружили, что дрозофилы отказываются от потребления кокаина, так как он горький. Мушки не пили сахарный раствор, содержащий кокаин. Оказалось, что дрозофилы распознавали вкус наркотика: в рецепторах на их лапках активировались Gr66a+ нейроны, «чувствующие» горечь. Если эти нейроны избирательно подавляли, то мушки быстро — за 12–18 часов — «приучались» к кокаину. «Возвращение» же активности нейронов вновь прививало дрозофилам отвращение к нему.

Подробнее — на PCR.News.

8. Раньше считалось, что у млекопитающих условия среды не определяют пол эмбриона. Японские ученые выяснили, что на пол эмбриона может влиять доступность железа. В период определения пола в гонадах мышей активируются пути, связанные с выработкой Fe (II). Хелатирование этого железа снижало деметилирование Sry и понижало его экспрессию — а этот ген на Y-хромосомы отвечает за развитие именно по мужскому типу. Все это приводило к тому, что у мышей с XY-кариотипом развивались яичники. Удаление гена TfrcI, ответственного за усвоение железа, и анемия у матерей также способствовала тому, что мыши с XY-кариотипом приобретали характеристики самок, а не самцов.

Подробнее — на PCR.News. 

9. В Китае провели когортное исследование, включившее больше 20 тысяч пациентов, по применению статинов для лечения сепсиса. В группе пациентов, получавших статины, смертность в течение 28 дней была снижена на 14,3%, в том числе снижался уровень смертности в отделении интенсивной терапии. Исследователи рекомендуют применять статины, которые обладают противовоспалительными и противомикробными свойствами, для лечения критически больных пациентов с сепсисом.

Органоиды

10. Органоиды островков поджелудочной железы из иПСК часто созревают не до конца и вырабатывают недостаточно инсулина в ответ на стимуляцию глюкозой, что затрудняет терапевтическое применение таких органоидов. Ученые из США предложили использовать FXYD2 — субъединицу АТФазы, транспортирующей ионы через мембрану, — в качестве маркера зрелости органоидов островков. Этот белок взаимодействует с белком SRC и определяет транскриптом бета-клеток поджелудочной. В незрелых органоидах экспрессия FXYD2 была снижена по сравнению со зрелыми бета-клетками. Когда органоиды островков поджелудочной железы с высокой экспрессией FXYD2 подсаживали мышам с диабетом, такие бета-клетки лучше справлялись с гипергликемией.

11. Ученые из Стенфордского университета (США) представили новый подход к васкуляризации органоидов. Для создания органоидов из ПСК человека использовали микропаттернинг — это позволяет контролировать геометрию будущего органоида, а также четыре репортерные системы, соответствующие разным типам клеток, в том числе кардиомиоцитам и предшественникам эндотелиальных клеток. Исследователи проверили действие 34 условий культивирования в присутствии разных факторов роста и малых молекул, но васкуляризованный органоид сердца удалось вырастить за счет активации сигнальных путей NOTCH и BMP. Анализ транскриптома одиночных клеток, 3D-микроскопия и функциональные тесты показали, что полученный органоид сердца походит на сердце эмбриона человека на 6,5 неделях после зачатия. Аналогичный подход ученые использовали для выращивания васкуляризованной печени.

Генная терапия

12. Коллектив из Италии, Германии и Канады обнаружил, что генное редактирование гемопоэтических клеток с помощью CRISPR-Cas9 и AAV6 приводит к старению этих клеток. Механизм сенесценции запускается за счет активации p53 и пути IL-1/NF-kB. Ингибирование p53 или использование анакинры — антагониста рецептора IL-1 — позволило снизить уровень воспаления и старения в отредактированных клетках крови.

13. Ученые из США предложили новый подход, способный снизить иммуногенность белков, доставляемых при генной терапии. Подход основан на использовании модели машинного обучения, которая предсказывает функцию белков и представленность пептидов в составе белков на главном комплексе гистосовместимости. Используя этот метод, ученые снизили иммуногенность РНК-связывающих доменов, а также транскрипционных факторов, содержащих ДНК-связывающие домены. В том числе исследователи деиммунизировали домен «цинковых пальцев» и с использованием этого белка повысили экспрессию двух терапевтически важных генов — UTRN и SCN1A.

14. Исследователи из США опубликовали результаты фазы 1 клинических испытаний генной терапии остеоартрита. Пациентам интраартикулярно вводили вектор AAV2.5, экспрессирующий антагонист рецептора IL-1, в разных дозах. Все дозы были безопасны и практически не вызывали серьезных побочных эффектов. Через день после инъекции детектировалось менее 1% вирусного конструкта, а полностью вирус «пропадал» через неделю. При этом в сыворотке крови и синовиальной жидкости пациентов возрастал титр нейтрализующих антител к AAV2.5. Уровень IL-1Ra оставался повышенным в синовиальной жидкости пациентов в течение года, также у пациентов уменьшилась боль и восстановилась функция коленей.