Активация нейронов гипоталамуса предотвращает развитие ожирения у мышей

Латеральная область гипоталамуса (LHA) иннервирует в том числе бурую и белую жировую ткань. Однако точные механизмы того, как нейроны этого отдела мозга управляют метаболизмом в жировых тканях, до сих пор не были описаны. Ученые из Южной Кореи показали, что накопление жировой ткани контролируют нейроны, несущие специфичный тип рецептора гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК). Воздействие на эти нейроны и взаимодействующие с ними астроциты предотвратило развитие ожирения у мышей, получавших богатую жирами диету.

В предыдущих работах авторы установили, что моноаминоксидаза B участвует в синтезе гамма-аминомасляной кислоты в астроцитах, и что при переедании повышаются уровни внеклеточной ГАМК в гипоталамусе. Кроме того, нейроны, несущие субъединицу α5 внесинаптических рецепторов ГАМК (GABRA5), представляют собой отдельную популяцию нейронов (GABRA5^LHA нейроны), которая сильно отличается от остальных нейронов LHA. Комбинация этих фактов сподвигла исследователей более подробно изучить роль GABRA5^LHA нейронов в регуляции метаболизма жировых тканей.

В первую очередь авторы охарактеризовали электрическую активность GABRA5^LHA нейронов. Эти нейроны оказались склонны к спонтанной активации. Более того, у мышей, получавших богатую жиром диету (HFD), частота спонтанных активаций была значительно ниже, но возвращалась к нормальным значениям в ответ на воздействие антагониста GABA рецептора.

Чтобы изучить влияние GABRA5^LHA нейронов на метаболизм, исследователи искусственно подавляли их активность. Для этого при помощи вирусных векторов в нейронах мышей экспрессировали специально сконструированный рецептор, который ингибировал их активность в присутствии определенного фармакологического препарата. При подавлении активности GABRA5^LHA нейронов у мышей увеличивалась масса тела и объем поглощаемой пищи. При этом уменьшалась температура бурой жировой ткани, а также наблюдалось снижение экспрессии генов-регуляторов термогенеза. Стоит отметить, что термогенез является основной функцией бурого жира — при метаболизме жиров в адипоцитах бурой жировой ткани вырабатывается тепло, которое согревает кровь в окружающих сосудах.

Подавление экспрессии GABRA5 при помощи коротких РНК, образующих шпильки (shRNA) привело к значительному снижению массы тела модельных животных, но объем поглощаемой пищи оставался прежним. Эти изменения сопровождались снижением массы жировых тканей (в основном белой), но не изменением массы органов. У этих мышей также значимо повышалась температура бурой жировой ткани.

Чтобы установить, иннервируют ли GABRA5^LHA нейроны жировые ткани, ученые вводили в эти ткани рекомбинантный вирус псевдобешенства. Таким способом можно проследить нервные цепи в ретроградном направлении — вирус проникает в нейрон через аксон, размножается в теле клетки и затем распространяется через дендриты в следующие нейроны. Выяснилось, что около 30% нейронов гипоталамуса, которые иннервируют бурый жир, и около 15% нейронов, иннервирующих белую жировую ткань, экспрессируют GABRA5.

Анализ тканей гипоталамуса мышей, получавших HFD, показал увеличенное количество и активность астроцитов. В частности, в астроцитах мышей с ожирением было повышено содержание Maob. Нокдаун ее экспрессии в астроцитах с помощью shRNA предовращал развитие ожирения у HFD мышей, а также подавлял тоническую (за счет внесинаптических факторов) активацию GABRA5^LHA нейронов.

Высокий уровень экспрессии Maob в астроцитах приводит к продукции большого количества ГАМК, которая ингибирует GABRA5 нейроны в гипоталамусе. Из-за этого снижается термогенез в бурой жировой ткани и увеличивается накопление белого жира (слева). Когда активность GABRA5 нейронов восстанавливается, термогенез и липолиз в буром жире усиливаются, что способствует потере веса у модельных мышей (справа).
Credit:
Institute for Basic Science | пресс-релиз

Наконец, авторы проверили, возможно ли повлиять на метаболизм при помощи фармакологического ингибирования синтеза ГАМК моноаминоксидазой B. Мышам с вызванным диетой ожирением вводили ингибитор Maob. За восемь недель такой терапии вес мышей на богатой жиром диете снизился до веса животных, получавших обычный корм. При этом у них снижалась масса жировых тканей и размер адипоцитов. Также ингибитор Maob уменьшал выраженность симптомов неалкогольного стеатоза (жировой болезни печени). Исследователи также показали, что ингибирование Maob снижает содержание ГАМК во внеклеточном пространстве гипоталамуса, что способствует восстановлению нормальной функции GABRA5^LHA нейронов.

Таким образом, эта опубликованная в Nature Metabolism работа не только описала механизм регуляции жирового метаболизма нейронами гипоталамуса, но и представила потенциальные терапевтические мишени для лечения ожирения.