Активность нервных стволовых клеток зависит от численности дочерних клеток в микроокружении

Субвентрикулярная зона в стенках боковых желудочков — одна из областей головного мозга, где новые нейроны формируются из нейробластов. Пул последних пополняется в результате размножения нервных стволовых (neural stem cells, НСК) и их дочерних клеток — транзиторных амплифицирующихся клеток-предшественниц (transient amplifying progenitor cells, TAP). На активацию НСК влияет микроокружение (ниша), состоящее из кровеносных сосудов, циркулирующего в желудочках ликвора, глиальных клеток и зрелых нейронов. В каждый момент времени в стволовые клетки поступает множество сигналов от «соседей», и остается загадкой, как НСК их интегрируют и поддерживают баланс между активацией и покоем.

Недавние исследования показали, что внеклеточные сигналы изменяют уровни ионов Са²⁺ внутри и за пределами НСК. Группа, возглавляемая ученными из Университета Оттавы, картировала реакции НСК, вызванные сигналами микроокружения. Для этого исследователи приготовили срезы головного мозга мышей на уровне субвентрикулярной зоны и отследили кальциевые токи в НСК ex vivo. Затем провели иммуноокрашивание срезов на маркеры разных клеточных типов, составляющих нишу НСК.

В отличие от сомы (тела), принимающей незначительное участие в формировании межклеточных контактов, в отростках НСК значительно менялась интенсивность кальциевых токов. Причем ответ стволовых клеток на сигналы от разных клеточных типов в составе ниши отличался амплитудой, длительностью, силой и другими параметрами. Ученые предположили, что разные сигнатуры Са²⁺ служат механизмом интеграции сигналов, используемым НСК. Для подтверждения этого авторы разработали компьютерную модель, которая предсказывала характер взаимодействия НСК и микроокружения на основе информации о динамике ионов кальция.

Структурно и функционально тесный контакт сложился между НСК и ТАР. Малое количество дочерних клеток в микроокружении приводило к активации НСК, а большое количество, напротив, удерживало НСК в состоянии покоя, типичном для взрослого мозга. При большом числе контактов с ТАР поступление Са²⁺ в НСК происходило чаще, а внутриклеточное содержание ионов постоянно колебалось, что удерживало стволовую клетку в покое. Авторы работы сравнили обратную связь между НСК и ТАР с отношениями родителей и детей: «Многие родители отнесутся к этому с пониманием, поскольку им нравится получать новости или обратную связь от своих детей. Основываясь на этой обратной связи, родители либо будут уверены, что все идет хорошо, либо предпримут какие-то действия». При контакте белок эрфин B1 (EfnB1) в составе дочерней клетки активировал рецептор EphB2 на НСК, что усиливало колебания уровня кальция в последних и ускоряло их переход в состояние покоя.

Сокращение числа ТАР в нише при помощи препаратов, нарушающих митотическое деление клеток, как и отключение сигналов EfnB1-EphB2 при помощи делеции генов эфрина и рецептора, приводили к активации НСК. В то же время имитация кальциевой динамики, характерной для НСК в состоянии покоя, при помощи оптогенетического метода инактивировала НСК. Эффект от подобного воздействия существенно превышал таковой от варьирования уровнями эфрина и его рецептора, что, по мнению ученых, указывало на зависимость кальциевой активности, а следовательно, и состояния НСК не только от EfnB1-EphB2, но и других сигнальных путей.

В настоящее время авторы работы изучают, как изменяется взаимодействие НСК со своим микроокружением при различных физиологических и патологических состояниях, а также при старении.

Микроглия препятствует нейрогенезу после ишемического инсульта