Чумная палочка подавляет иммунную систему через YopO

Чумная палочка Yersinia pestis — виновница самых разрушительных пандемий в истории человечества, и даже до сих пор бактерии Yersinia представляют угрозу здоровью человека. Всемирная организация здравоохранения сообщила о 1451 смертельных случаях в период с 1978 по 1992 год. Патогены могут передаваться людям от грызунов, что приводит к летальным исходам.

Во многом опасность чумной палочки связана с ее эффективной стратегией подавления иммунной реакции в организме хозяина. Известно, что у нее имеется сложная система секреции, с помощью которой бактерии вводят в макрофаг набор из шести эффекторных белков, подавляющих его жизнедеятельность.

Один из этих белков, YopO, связывается с мономерами актина, тем самым блокируя его полимеризацию, а значит, понижает подвижность макрофага и его способность к фагоцитозу. YopO имеет множество функций: в активной форме он автофосфорилируется и начинает выполнять киназную функцию — фосфорилировать некоторые белки, вовлеченные в регуляцию динамики цитоскелета. Таким образом, как только YopO связывается с актином макрофага, клетка теряет возможность атаковать, и Yersinia остается нетронутой.

Исследователи долго задавались вопросом, как именно YopO активируется при связывании с актином и как запускается каскад его функций. «Ученые из Оксфордского университета и Национального университета Сингапура расшифровали структуру комплекса актина и YopO еще в 2015 году. Но было получено всего одно “неподвижное” изображение, то есть не было понятно, как YopO меняет свою форму, когда связывается с актином», — комментирует первый автор статьи Мартин Петер из Боннского университета.

Ферменты имеют жесткие, неподвижные части и мобильные петли между ними, поэтому они могут менять форму. Ученые воссоздали изображения свободного YopO и его комплекса с актином, чтобы понять, как изменилась его форма при встрече с актином. Проблема заключалась в том, что стандартным методом анализа кристаллической структуры невозможно было получить изображение свободного YopO, так как он слишком гибок для формирования упорядоченных кристаллов.

Поэтому ученые разработали новый метод анализа формы белка при помощи ускорителя электронов PETRA III немецкого электронного синхротрона DESY. Изучить структуру фермента, растворенного в воде, позволяет метод малоуглового рентгеновского рассеяния (МРР). Кроме того, авторы исследования измеряли расстояния между отдельными атомами YopO и актина при различных конформациях, используя молекулярную линейку — метод PELDOR. Для этого к определенным участкам обоих белков они прикрепляли спиновые метки, которые служили точками отсчета.

До сих пор считалось, что YopO одним движением складывается при взаимодействии с актином, словно ножницы. «Но наши данные позволяют утверждать, что это не одно крупное движение, а множество мелких», — поясняет Мартин Петер.

При своевременном обнаружении чума хорошо поддается лечению антибиотиками, однако исследователей тревожит проблема лекарственной устойчивости микроорганизмов. Необходимо разрабатывать новые препараты против опасного патогена. Если лучше понять механизмы атаки на клетки человека, то можно будет разработать более специфичные и эффективные антибиотики.