Найдена фракция нейтрофилов с противоопухолевыми свойствами

Нейтрофилы — самые многочисленные иммунные клетки, защищающие организм от многих патогенов, однако об их функции в опухолевых тканях известно не так много. Учитывая малый срок жизни нейтрофилов, установить, как они проявляют себя в опухолях, долгое время было проблематично. Исследование экспрессии генов в нейтрофилах также затруднено ввиду малого количества мРНК, присутствующего в них. Китайские ученые проанализировали транскриптомы единичных нейтрофилов в 17 типах рака (225 образцов 143 пациентов). Оказалось, что нейтрофилы представлены десятью функциональными группами, задействованными в таких процессах, как воспаление, ангиогенез и презентация антигена. Результаты исследования опубликованы в Cell.

Долго время считалось, что нейтрофилы, ассоциированные с опухолями, обладают иммуносупрессивными свойствами, однако, как продемонстрировали недавние исследования, нейтрофилы могут проявлять цитотоксичность в отношении раковых клеток. Анализ транскриптомов нейтрофилов показал, что эти клетки чаще инфильтруют определенные виды опухолей. В частности, нейтрофилов было много в опухолях легких и почек и чуть меньше — в опухолях желудочно-кишечного тракта. Результаты секвенирования РНК единичных нейтрофилов в разных видах опухолей авторы работы разместили в открытом доступе.

Нейтрофилы продемонстрировали высокую степень гетерогенности в разных тканях и видах опухолей. Тем не менее, авторам удалось кластеризовать нейтрофилы на основе транскрипционных сигнатур, благодаря чему были выделены десять состояний нейтрофилов. Нейтрофилы некоторых из этих групп на высоком уровне экспрессировали компоненты главного комплекса гистосовместимости II кластера (MHC-II) и инфильтрировали опухоли всех видов. Также были выделены нейтрофилы с воспалительным фенотипом (CXCL8+IL1B+) и нейтрофилы, предрасположенные к специфическому хемотаксису (CXCR2+).
Дальнейшие исследования показали, что в опухолях наиболее многочисленны нейтрофилы с молекулярным фенотипом HLA-DR⁺CD74⁺ и VEGFA⁺SPP1⁺, причем такие нейтрофилы встречались одинаково часто в опухолях любых видов. Присутствие нейтрофилов VEGFA⁺SPP1⁺ было ассоциировано с худшим исходом для пациентов, а HLA-DR⁺ — с лучшим.

Было также показано, что нейтрофилы почти всех популяций на высоком уровне экспрессируют MHC I типа. Кроме того, почти все нейтрофилы экспрессировали большое количество маркеров старения, что указывает на почти полное созревание ассоциированных с опухолями нейтрофилов. Известно, что функционирование нейтрофилов связано с циркадными ритмами. В подтверждение этому авторы работы показали, что нейтрофилы экспрессируют маркеры созревания и хемотаксиса на высоком уровне в дневное время суток.

Ранее считалось, что нейтрофилы являются зрелыми и терминально дифференцированными клетками. Однако различные состояния этих клеток оказались дифференцированными в различной мере. Наиболее дифференцированными были нейтрофилы с молекулярным фенотипом HLA-DR⁺CD74⁺. Нейтрофилы HLA-DR⁺ также более активно экспрессировали маркеры созревания CD11b и CD16.

Иммуноактивные нейтрофилы популяции HLA-DR⁺ имеют особенно интенсивный метаболизм аминокислот (валина, лейцина и изолейцина), а в иммуносупрессивных нейтрофилах популяции VEGFA⁺SPP1 преобладает метаболизм витаминов и гликанов. Лейцин усиливает антигенпрезентирующие свойства нейтрофилов, активируя экспрессию MHC-II, причем обработка нейтрофилов лейцином делает активным хроматин в области генов, кодирующих компоненты комплекса MHC-II.

Дальнейшие исследования показали, что нейтрофилы HLA-DR⁺ колокализуются с различными группами противоопухолевых T-клеток. Нейтрофилы оказывают влияние на T-клетки, с которыми взаимодействуют, в частности, нейтрофилы HLA-DR⁺ стимулируют выработку T-клетками TNFα. Более того, нейтрофилы могут активировать T-клетки за счет взаимодействий вида лиганд-рецептор между ICAM1 на T-клетках и HLA-DR на нейтрофилах.

Авторы работы показали, что нейтрофилы могут быть использованы для нового вида иммунотерапии, основанной на активации противоопухолевых клеток в микроокружении опухолей. Стимулированные лейцином нейтрофилы уменьшили размеры опухоли у мышей и усилили действие анти-PD-1 терапии.