Новые антибиотики на основе токсина золотистого стафилококка

Растущая лекарственная устойчивость микроорганизмов снижает эффективность антибиотиков. Если эта тенденция сохранится, последствия для общественного здравоохранения будут катастрофическими. Немногочисленные новые препараты, выведенные на рынок в последнее время, в основном получены на основе уже существующих классов антибиотиков и не решают возникшую проблему.

Ученые из французского Национального института здравоохранения и медицинских исследований (INSERM) и Университета Ренна идентифицировали бактериальный токсин PepA1, который преобразовали в мощный антибиотик, эффективный против различных патогенов человека с множественной лекарственной устойчивостью, как грамположительных, так и грамотрицательных.

«Все началось с фундаментального открытия, сделанного в 2011 году, — объяснил Брис Фельден, директор лаборатории бактериальных регуляторных РНК и медицины в университете Ренна. — Мы поняли, что токсин золотистого стафилококка Staphylococcus aureus, способствующий распространению инфекции в организме, также убивает другие бактерии в нашем теле. Мы нашли молекулу, обладающую свойствами как токсина, так и антибиотика, и подумали, что если можно было бы разделить эти свойства, мы получили бы новый антибиотик, не токсичный для организма. Мы приняли этот вызов».

В сотрудничестве с командой Мишель Боди-Флок из института химических наук Ренна, группа Фельдена синтезировала новое семейство так называемых пептидомиметиков. Как понятно из названия, они созданы на основе существующих бактериальных пептидов, но укорочены и модифицированы. Две из 20 разработанных молекул (циклические гептапсевдопептиды Pep 16 и Pep19) оказались эффективными против лекарственно устойчивых золотистого стафилококка и синегнойной палочки Pseudomonas aeruginosa на мышиных моделях сильного сепсиса и кожной инфекции.

Как показали исследования с помощью электронной микроскопии, воздействие новых пептидомиметиков на бактериальные клетки сопровождалось повреждением мембран и клеточных стенок. Антибактериальная активность этих веществ отчасти объясняется способностью неприродных аминокислот в их составе усиливать соединение антибиотика с мембраной, причем повышается ее проницаемость.

Полученные вещества не токсичны для органов и клеток человека и мыши. Организм легко переносит их в активных и более высоких дозах, к тому же они не вызывают проблем с почками, которые обыкновенно возникают при использовании соединений этого типа. «Мы протестировали их в дозах, в 10–50 раз превышающих эффективную, и не выявили никакой токсичности», — уточняет Фельден. Важно отметить, что бактерии не проявляли признаков устойчивости в к этим соединениям после двух недель in vitrо и 4–6 дней in vivo.

Авторы считают пептидомиметики Pep 16 и Pep19 многообещающими кандидатами для разработки лекарств. Следующий шаг — клинические испытания на людях.