Обнаружены неизвестные ранее мутационные сигнатуры рака

Мутационные сигнатуры — это комбинации мутаций, возникающих во время опухолевого роста. Изучение мутационных сигнатур дает представление об эндогенных или экзогенных причинах возникновения рака в каждом отдельном случае. К настоящему времени благодаря работам по секвенированию ракового генома уже известно множество мутационных сигнатур. В новом исследовании ученые из Школы клинической медицины Кембриджского университета в коллаборации с консорциумом Genomics England проанализировали полногеномные данные большого количества опухолей и не только подтвердили ранее описанные сигнатуры, но и обнаружили множество более редких.

Анализ охватил 12 222 раковых геномов, собранных Национальной службой здравоохранения Великобритании (NHS) для проекта 100 000 Genomes. Геномы были выделены из образцов опухолей 11 585 пациентов с 19 типами рака. Результаты, полученные в этой выборке, валидировали на двух общедоступных когортах. Первая была собрана Международным консорциумом генома рака (ICGC) и включала 3 001 случай первичного рака; вторая, от Медицинского фонда Хартвига, включала 3 417 случаев метастатического рака. В общей сложности было проанализировано 18 640 образцов рака — это самый большой на сегодня набор опухолевых полногеномных данных.

С помощью биоинформатического пайплайна для идентификации соматических мутаций ученые проанализировали сотни миллионов однонуклеотидных и динуклеотидных замен, инделов и перестроек генома. Они обнаружили 82 сигнатуры однонуклеотидных замен и 27 сигнатур динуклеотидных замен, значимо ассоциированных с раком. Полученные данные сравнили с мутационными сигнатурами из Каталога соматических раковых мутаций (COSMIC). Оказалось, что 40 однонуклеотидных и 18 динуклеотидных сигнатур ранее не были описаны. Авторы отмечают, что пока нельзя точно сказать, что послужило причиной возникновения большинства этих мутаций.

Ученые также показали, что для каждого пораженного органа характерно ограниченное количество обычных сигнатур однонуклеотидных замен (обычно от пяти до десяти). Количество редких сигнатур зависело от количества образцов, так как вероятность их обнаружения зависит от их преобладания в популяции.

По мнению авторов, возможность обнаруживать мутационные сигнатуры поспособствует разработке новых терапевтических стратегий. На основе полученных в исследовании данных они создали новый многоступенчатый алгоритм «Signature Fit Multi-Step» (FitMS) для поиска мутационных сигнатур в новых образцах. Ученые протестировали три стратегии применения алгоритма на 100 синтетических геномах, содержащих как распространенные, так и редкие сигнатуры рака молочной железы.

Главный автор исследования Серена Ник-Зайнал, профессор геномной медицины и биоинформатики в Кембриджском университете, отмечает, что мутационные сигнатуры имеют клиническую и терапевтическую значимость. Они указывают на обстоятельства, приведшие к развитию заболевания, и на аномалии, которые могут служить мишенями для терапии.