Подавление праймазы-полимеразы может увеличить эффективность химиотерапии

Химиотерапия с использованием цисплатина, митомицина С и других препаратов основана на формировании сшивок между двумя цепями ДНК. Выяснилось, что в спасении клеток при появлении таких сшивок участвует праймаза-полимераза — один из двух эукариотических ферментов, способных начать синтез цепи ДНК «с нуля». Подавление праймазы-полимеразы при химиотерапии — возможная стратегия для увеличения эффективности лечения.

Изображение:

Слева праймаза-полимераза (окрашена красным) распределена в ядре (синий) и цитоплазме клеток остеосаркомы. Справа: при наличии сшивок в ДНК праймаза-полимераза быстро связывается с ней.
Credit:
CNIO | Пресс-релиз

Формирование сшивок между двумя цепями ДНК часто приводит к клеточной гибели. Однако существуют клеточные механизмы, позволяющие «обойти» сложный для репликации участок ДНК, избежать остановки репликационного аппарата и залечить сшивку пострепликационно. Это способствует выживанию клеток опухоли при химиотерапии и снижает ее эффективность.

Новое исследование, проведенное под руководством сотрудников Национального центра исследований рака Испании, показало, что в спасении клеток при сшивках между цепями принимает участие праймаза-полимераза. Как и каноническая полимераза α-праймаза, она способна синтезировать затравку при репликации ДНК, но делает это при ответе на повреждения ДНК. При сшивках между цепями ДНК репликационная машина останавливается, и для клетки есть два выхода из этой ситуации. При наличии рядом встречной репликативной вилки две вилки встретятся, вся ДНК будет реплицирована, а сшивка исправлена после окончания репликации. Если другой репликативной вилки рядом нет, то есть механизм, по которому текущая репликативная вилка разбирается и собирается с другой стороны от сшивки. Для этого необходим синтез новой затравки для синтеза ДНК, и в этом участвует праймаза-полимераза.

Ученые продемонстрировали, что клетки, нокаутные по праймазе-полимеразе, значительно хуже выживают при обработке митомицином С и псораленом. Сниженная выживаемость была связана с выключением механизма прохождения репликативной вилки через сшивку цепей. Механизм встречи двух вилок при этом сохранялся, однако обеспечивал выживание значительно меньшего числа клеток.

Исследование имело фундаментальный характер и было проведено на клетках. Тем не менее ингибирование праймазы-полимеразы – многообещающий способ повысить эффективность химиотерапии.

Источник

Gonzalez-Acosta, D., et al. // PrimPol-mediated repriming facilitates replication traverse of DNA interstrand crosslinks.// The EMBO Journal. 2021, DOI: 10.15252/embj.2020106355

Добавить в избранное

Вам будет интересно