Стимуляция ветви блуждающего нерва в ухе снижает воспаление в легких у мышей

Нейроиммунология, наука об взаимодействии нервной и иммунной систем, —быстро развивающаяся область биологии, открывающая новые подходы к мониторингу и лечению воспалительных заболеваний. Сенсорные нейроны не только отвечают за передачу ощущений в ЦНС, но в ответ на стимулы высвобождают нейропептиды с широким спектром активности, такие как CGRP и вещество P. Авторы статьи, опубликованной в журнале Immunity (Cell Press), показали, что стимуляция нерва в ухе мыши может снизить воспаление в легких. Как сообщается в пресс-релизе, они планируют клиническое исследование нового устройства для лечения астмы.

Блуждающий нерв — самый длинный из черепных нервов. Он иннервирует органы головы, шеи грудной и брюшной полости и содержит двигательные, чувствительные и парасимпатические вегетативные волокна. Известно, что он не только контролирует функции органов, но и участвует в регуляции иммунной системы. Недавно FDA одобрило стимуляцию блуждающего нерва (VNS) для терапии трудноизлечимого ревматоидного артрита. (Устройство представляет собой имплант с беспроводной подзарядкой, стимулирующий левый шейный блуждающий нерв.)

Ушная ветвь блуждающего нерва — единственная из всех ветвей, достигающая поверхности кожи. Одно из двух ее окончаний находится в небольшом углублении ушной раковины (cymba conchae) в верхней части наружного уха, над козелком. Возможности неинвазивной чрескожной стимуляции блуждающего нерва через этот участок давно привлекает исследователей. В новой работе было проверено, может ли стимуляция ушной ветви повлиять на воспалительные процессы в легких, вызванные аллергеном.

Авторы идентифицировали нейроны блуждающего нерва, имеющие окончания в коже уха мыши и экспрессирующие рецептор TRPV1 — тот самый, который реагирует на капсаицин и высокие температуры (Нобелевская премия 2021 года). Интересно, что это не только рецептор болевой чувствительности, он также экспрессируется клетками иммунной системы, и его активация модулирует иммунный ответ, включая высвобождение воспалительных цитокинов, хемокинов и фагоцитоз.

Для стимуляции TRPV1+ нейронов с окончаниями в ушной раковине ученые использовали различные методы. Сначала эти нейроны активировали внутрикожными инъекциями резинифератоксина, мощного агониста TRPV1. После инъекции мышам интраназально вводили аллерген плесневого грибка Alternaria alternata. Активация нейронов подавляла вызванное аллергеном воспаление второго типа (Th2-воспаление) и снижала уровень интерлейкина-5. Эксперименты с генномодифицированными мышами, имеющими ген индикатора кальция GCaMP3 под специфическим для сенсорных нейронов промотором, подтвердили, что при этом активируются и другие нейроны блуждающего нерва.

Подавление активности TRPV1 +нейронов, напротив, усугубляло воспаление в дыхательных путях. А подавление активности нейронов других типов, например, парасимпатических, не влияло на эффект.

Аналогичные результаты авторы получили на мышах, у которых можно было селективно активировать TRPV1+ нейроны методом хемогенетики (через дизайнерский рецептор DREADD) или оптогенетики (через каналородопсин-2 в нейронах и воздействие синего света на кожу ушной раковины). Стимуляция нерва повышала уровень белка CGRPβ (но не CGRPα или субстанции P) в дыхательных путях, а отключение гена этого белка нарушало нейроиммунную цепь «кожа-легкие»: воздействие на нейроны больше не снижало воспаление.

«Наши результаты выявляют ранее неизвестный нейроиммунный рефлекс, связывающий кожу и легкие, — сказал первый автор исследования Ринтаро Сибуя из Киотского университета. — Я надеюсь, что эта работа вдохновит на новые подходы к изучению биологии блуждающего нерва и разработке будущих биоэлектронных и нейроиммунологических методов лечения воспалительных заболеваний».

«Блуждающий нерв по своей природе является органом, обеспечивающим гомеостатическое равновесие, — комментирует руководитель работы Брайан Ким из Медицинской школы Айкана при больнице Маунт-Синай в Нью-Йорке. — Его можно представить как реостат, который интегрирует все процессы и держит их под контролем». Этот «реостат» реагирует на сигналы из окружающей среды, поступающие через ушную ветвь, такие как температура и влажность (а возможно, и на давление, учитывая близость к внутреннему уху). уточняется в статье.

Авторы не исключают, что стимуляция ушной ветви блуждающего нерва найдет применение в терапии различных воспалительных заболеваний, включая легочный фиброз, заболевания кишечника и ревматоидный артрит.

Нобелевская неделя 2021. Дэвид Джулиус: «Маленькие биофизические машины, работающие как молекулярные термометры»