Нобелевская премия-2021: рецепторы температуры и давления

Дэвид Джулиус использовал капсаицин, жгучее вещество перца, чтобы обнаружить ионный канал в нервных окончаниях кожи, который реагирует на высокую температуру. Ардем Патапутян открыл новый класс датчиков, реагирующих на механические раздражители в коже и внутренних органах, исследуя культуру клеток, чувствительных к давлению.

Каким образом живые существа реагируют на изменения температуры и давления? Этим вопросом задавался еще Рене Декарт, который, в соответствии с принципами рационализма предложил механистическое объяснение, выдвинув гипотезу о нитях, связывающих кожу человека с мозгом. В ХХ веке были открыты сенсорные нервные волокна, реагирующие на различные осязательные стимулы, болезненные и неболезненные. Однако рецепторные белки, отвечающие за восприятие прикосновения и температуры, не были известны до работ Дэвида Джулиуса и Ардема Патапутяна.

Во второй половине 1990-х годов Дэвид Джулиус из Калифорнийского университета (Сан-Франциско) установил, как капсаицин, компонент перца, вызывает жжение, подобное ощущению жара. Джулиус и его сотрудники создали библиотеку из миллионов фрагментов ДНК, содержащих гены, которые экспрессируются в сенсорных нейронах. Они предположили, что эта библиотека содержит и ген белка, реагирующего на капсаицин. Гены из этой коллекции экспрессировали в культивируемых клетках, которые обычно не реагируют на капсаицин, и наконец идентифицировали единственный ген, способный сделать клетки чувствительными к капсаицину.

Этот ген кодировал белок ионного канала, который получил название TRPV1. Это был первый канал семейства TRP, для которого установили физиологическую роль у позвоночных (у дрозофил каналы этого семейства были описаны ранее). Джулиус также показал, что он реагирует на жар — активируется при высоких температурах, воспринимаемых как болезненные.

Оказалось, что TRPV1 активируется не только высокой температурой или капсаицином, но и высокой концентрацией протонов в ишемизированных тканях, и химическими соединениями, которые образуются во время воспаления. Иными словами, он выступает в роли интегратора молекулярных сигналов о критически высокой температуре и о воспалении. У мутантных мышей с дефицитом TRPV1 снижается не только тепловая чувствительность, но и чувствительность к боли, вызванной воспалением или онкозаболеванием.

Вслед за TRPV1 были открыты и другие ионные каналы, активируемые температурой. Дэвид Джулиус и Ардем Патапутян независимо друг от друга использовали ментол для идентификации TRPM8 — рецептора, который активируется холодом. Затем были обнаружены и другие ионные каналы, родственные TRPV1 и TRPM8 и чувствительные к разным температурам и химическим сигналам. Например, «рецептор васаби» TRPA1 реагирует не только на васаби, но и на горчичное масло, чеснок и различные химические раздражители. А его активация химическим веществом, вырабатываемым при остеоартрите, вносит вклад в восприятии боли.

Джулиус и его коллеги идентифицировали эти каналы в инфракрасных «датчиках» летучих мышей и змей. Кроме того, именно они являются мишенями токсинов пауков и скорпионов.

Ардем Патапутян, работающий в Институте Скриппс (Ла-Хойя, Калифорния, США), уже в 2010-е годы обнаружил рецепторы, которые активируются механическими стимулами.

Патапутян и его сотрудники впервые обнаружили линию клеток, которая продуцировала измеримый электрический сигнал, когда единичную клетку придавливали кончиком микропипетки. Они идентифицировали 72 гена-кандидата, кодирующие потенциальные рецепторы (исходя их предположения, что это тоже будет ионный канал). Эти гены инактивировали один за другим и наконец обнаружили единственный ген, чье подавление делало клетки нечувствительными к прикосновениям. Новый механочувствительный ионный канал получил название Piezo1, от греческого слова, обозначающего давление. По сходству с Piezo1 был открыт ген второго канала — Piezo2.

В серии работ Патапутяна с коллегами и других групп было показано, что ионный канал Piezo2 необходим для осязания, более того — играет ключевую роль в проприоцепции, то есть ощущении положения и движения тела. Каналы Piezo1 и Piezo2 регулируют важные физиологические процессы, включая артериальное давление, дыхание и контроль мочевого пузыря. Людям с редким дефицитом Piezo2 трудно передвигаться в темноте.

Исследования, основанные на открытиях, удостоенных Нобелевской премии этого года, отмечает пресс-релиз Нобелевского комитета, направлены на выяснение их функций в различных физиологических процессах. Эти знания используются для разработки методов лечения широкого спектра заболеваний. В частности, TRPV1 и связанные с ним каналы в настоящее время являются целями для разработки новых обезболивающих препаратов.

В 2020 году Джулиус и Патапутян стали лауреатами престижной премии Кавли. Эта премия, которая вручается раз в два года начиная с 2008-го «за самое большое, самое маленькое и самое сложное» (иначе говоря, за исследования в области астрофизики, нанотехнологий и нейронаук), иногда «предвещает» Нобелевскую. Так, пионеры CRISPR-Cas Дженнифер Дудна и Эммануэль Шарпантье получили премию Кавли в 2018 году вместе с Виргиниюсом Шикшнисом из Вильнюсского университета.