Агрегаты амилоида на Международной космической станции и другие новости недели

Онкология

1. Ученые из США выделили из грибка Aspergillus flavus асперигимицины A, B, C и D — пептиды класса RiPP (ribosomally synthesized and post-translationally modified peptides — «пептиды, синтезируемые рибосомами, с посттрансляционными модификациями»). Ни одно из веществ не показало антимикробной активности, но асперигимицины C и D продемонстрировали цитотоксичность против клеточных линий опухолей. В отличие от не имеющих активности асперигимицинов A и B, у этих веществ на N-конце присутствует полярный пироглутамат, благодаря которому они проникают в клетки. Ученые попробовали модифицировать асперигимицин B, добавляя на его N-конец различные липидные заместители. В итоге версия асперигимицина B с 11-звенной жирной кислотой на N-конце проявила противоопухолевую активность в наномолярном диапазоне, что сравнимо с некоторыми клинически одобренными лекарствами от рака. Авторы работы также показали, что получившееся вещество проникает в клетки человека через транспортер SLC46A3, однако о механизме его активности не сообщили.

2. Исследователи из Швеции и Бразилии провели протеомный анализ 151 образцов меланомы. Они обнаружили, что экспрессия митохондриальных белков, ассоциированных с трансляцией в митохондриях и окислительным фосфорилированием, коррелирует с агрессивностью опухоли и ее лекарственной устойчивостью. Если активность митохондрий подавляли за счет использования доксициклина, тигециклина, азитромицина или ингибиторов окислительного фосфорилирования (VLX600, IACS-010759, BAY 87-2243), то пролиферация клеток меланомы в экспериментах in vitro снижалась. Те же вещества не оказывали отрицательных эффектов на здоровые меланоциты.

3. Метастазированию колоректального рака способствует потеря сенсора кальция в эндоплазматическом ретикулуме (ЭПР) STIM2, как показали ученые из США.. В норме белки-гомологи STIM1 и STIM2 вместе активируют приток кальциевых ионов в цитоплазму, что приводит к изменению экспрессии генов. Однако при потере STIM2 в ЭПР накапливались ионы кальция, что приводило к стрессу ЭПР, экспрессии генов, связанных с трансляцией белка, транскрипционному и метаболическому перепрограммированию клеток и ремоделированию митохондрий. В экспериментах на мышах ученые также показали, что потеря STIM2 вызывает рост опухоли при колоректальном раке, причем опухоль становится инвазивной и начинает метастазировать. Что интересно, при потере структурно и функционально аналогичного белка STIM1 таких же эффектов не наблюдалось.

4. Известно, что агрессивные опухоли и метастазы могут быть иннервированы. Исследователи из Университета Южной Алабамы (США) показали, что такие опухоли эксплуатируют нейроны, чтобы получать больше энергии. В отсутствие нервных волокон опухоль молочной железы действительно получала меньше энергии, а в кокультуре с опухолевыми клетками нейроны проходили через метаболическое перепрограммирование, причем в них усиливался биогенез митохондрий. Исследователи разработали генетически кодируемый репортер митохондриального трансфера MitoTRACER и показали, что нейроны способны «отдавать» опухолевым клеткам свои митохондрии, причем чаще всего этот процесс происходил в метастазах.

Микология

5. Мицетома — это хроническая тропическая инфекция подкожной ткани, которая чаще всего вызвана грибком Madurella mycetomatis. Международная группа ученых провела транскриптомный анализ личинок модельной моли Galleria mellonella, зараженных этих грибком, чтобы выяснить механизм формирования характерных для мицетомы цветных зерен. При инфекции и хозяин, и грибок экспрессировали белки, связанные с транспортом железа: моль — трансферрин и ферритин, а грибок — сидерофоры SidA, SidD и SidI. Дальнейшие эксперименты показали, что M. mycetomatis выделяет в среду сидерофоры, а также может получать железо из голоферритина. Ученые сделали вывод, что железо играет важную роль в формировании зерен, и это может лечь в основу новых способов диагностики и лечения мицетомы.

Грипп

6. Компания Cidara Therapeutics объявила об окончании фазы 2b клинических испытаний CD388 — нового препарата от сезонного гриппа. CD388 — это конъюгат димера занамивира (ингибитор нейраминидазы вируса гриппа) с CH1-Fc-доменом человеческого антитела. В такой форме занамивир обладает повышенной активностью, получая возможность воздействовать сразу на несколько молекул нейраминидазы одновременно, и более продолжительным временем полужизни в организме. В фазе 2b клинических испытаний препарат вводили здоровым невакцинированным людям в возрасте от 18 до 64 лет и оценивали, помогает ли CD388 в профилактике сезонного гриппа. После одного введения в дозировках 450, 300 и 150 мг препарат снижал заболеваемость гриппом с симптомами на 76, 61 и 58% соответственно, причем эффект сохранялся в течение 24 недель. Ни в одной дозировке не наблюдалось значимых побочных эффектов. Разработчики CD388 считают, что препарат может заменить вакцины, так как по данным доклинических исследований он был эффективен против широкого спектра штаммов вируса гриппа, включая лекарственно-устойчивые. Cidara Therapeutics планирует фазу 3 клинических испытаний CD388.

Эволюция микроорганизмов

7. Ученые из Калифорнийского технологического института (США) установили ключевые этапы в эволюции анаэробных метанотрофных архей клады Methanovorans, используя методы сравнительной метагеномики. Они сравнили 21 геном архей из этой клады и обнаружили, что на ранних этапах эволюции метанотрофы Methanovorans получили от метилотрофов ген hdrA, кодирующий гетеродисульфидредуктазу, путем горизонтального переноса, причем гены, необходимые для метилотрофного метаногенеза, со временем исчезли из их генома. Также ученые наблюдали конвергентную эволюцию различных генов, связанных с энергетическим и углеродным метаболизмом. Эволюция архей Methanovorans зависела от ниши обитания: например, метанотрофы из Шотландского бассейна имели гены, необходимые для фиксации азота, причем они отличались от таковых у метанотрофов других клад, а у других Methanovorans способности к фиксации азота нет вообще.

Нейробиология и нейродегенеративные заболевания

8. Синаптическая пластичность нейронов обеспечивается изменениями на транскриптомном и протеомном уровнях. Ученые из Исследовательского института Скриппс (США) обнаружили, что при стимуляции нейронов cAMP в них активируется экспрессия длинной некодирующей РНК Gas5. Моторный белок KIF1A транспортирует Gas5 из тела нейрона в дендриты, где эта РНК выступает скаффолдом (каркасом) для комплекса белков и РНК, как кодирующих, так и некодирующих, обеспечивающего синаптическую пластичность. Благодаря Gas5 осуществлялась передача возбуждающих сигналов между нейронами гиппокампа. Однако у мышей с болезнью Альцгеймера уровень экспрессии Gas5 в гиппокампе оказался снижен, что было ассоциировано с измененной морфологией синапсов и нарушением ветвления дендритов нейронов.

9. Мутация Крайстчерч (R136S в гене APOE3) известна тем, что способствует снижению накопления гиперфосфорилированного тау-белка даже в присутствии патогенной мутации PSEN1, вызывающей образование амилоидных бляшек. Исследователи из медицинской школы Корнеллского университета Weill Cornell Medicine (США) впервые описали молекулярные механизмы защитного действия этой мутации. У линии мышей, моделирующих таупатию, они заменили мышиный Apoe на APOE3 человека с мутацией R136S. Как и ожидалось, мутация Крайстчерч снижала проявления таупатии и защищала от потери синапсов и миелина. Однако также эта мутация подавляла активацию пути врожденного иммунитета cGAS-STING в микроглии как мышей, так и человека. Тот же эффект наблюдался, когда мышам с таупатией и APOE3 просто вводили ингибитор cGAS. Ученые предположили, что защитные эффекты мутации Крайстчерч связаны со снижением нейровоспаления, ассоциированного с выработкой интерферона микроглией в результате активации пути cGAS-STING.

10. Ученые из Медицинского центра Седарс Синай (США) создали «орган-на-чипе», моделирующий боковой амиотрофический склероз (БАС). Модель включает моторные нейроны и клетки эндотелия микрососудов мозга, полученные из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (иПСК) пациентов с БАС. Микрофлюидика чипа обеспечивает такой ток жидкости, который стимулирует созревание нейронов. Транскриптомный и протеомный анализ чипов с клетками, полученных от здоровых доноров и пациентов с БАС, выявили значимые различия, в том числе по уровню нейрофиламентов. Секвенирование РНК одиночных ядер (snRNA-seq), в свою очередь, показало, что в «органе-на-чипе» есть две популяции моторных нейронов, в которых нарушена работа синапсов и передача возбуждающих сигналов, что характерно для БАС.

11. Японские исследователи поставили перед собой задачу определить структуру агрегатов амилоида-бета с мутацией Тоттори (D7N). На Земле такой амилоид образует аморфные агрегаты, которые не поддаются структурному анализу, поэтому ученые решили исследовать его в условиях микрогравитации на Международной космической станции. В таких условиях амилоид с мутацией Тоттори формировал два типа фибрилл, в которых N-конец пептида становился неупорядоченным и прекращал «защищать» ядро пептида. Это изменение в его структуре способствовало агрегации из-за гидрофобных взаимодействий. Авторы заключили, что эксперименты с микрогравитацией могут помочь лучше разобраться в свойствах амилоида-бета с семейными мутациями.

Искусственный интеллект

12. DeepMind представляет AlphaGenome — модель глубокого обучения, которая способна предсказывать, как некодирующие последовательности в ДНК влияют на экспрессию генов, организацию хроматина, сплайсинг и т.д. Всего модель может спрогнозировать влияние некодирующих вариантов на 11 модальностей. Возможности инструмента разработчики продемонстрировали на примере некодирующих вариантов вблизи онкогена TAL1: AlphaGenome справлялся со своей задачей лучше, чем другие ИИ с теми же функциями.

Подробнее — на PCR.NEWS.

13. Ученые из Йельского университета (США) разработали нейросеть AAnet, которая способна определять «архетипы» опухолевых клеток в данных транскриптома отдельных клеток. Нейросеть использует разницу в экспрессии генов, связанных с пролиферацией клеток, гипоксией, метаболизмом или иммунитетом. AAnet обучали на данных scRNA-seq опухолей молочной железы человека, а также мышиных моделей. AAnet успешно идентифицировал «архетипы» опухолевых клеток, которые встречались не только в первичных опухолях, но и в метастазах. Благодаря этому ученым стало проще отражать гетерогенность опухоли с помощью пространственной транскриптомики.

Генное редактирование

14. Исследователи из Нидерландов показали потенциал редакторов оснований для редактирования митохондриального генома. Так, они использовали редактор цитозинов, чтобы внести мутацию m.15150G>A в органоиды печени, что привело к снижению синтеза АТФ в них. Также исследователи скорректировали мутацию m.4291T>C в фибробластах, полученных от пациентов, и это восстановило мембранный потенциал митохондрий. Исследователи считают, что редакторы оснований могут быть удобны для моделирования митохондриальных болезней. Они также показали, что эффективнее всего доставлять эти редакторы с помощью мРНК, в том числе в составе липидных наночастиц.