Повышенная точность синтеза белков увеличивает продолжительность жизни

Замена остатка консервативного лизина на аргинин в RPS23 — ключевом белке декодирующего центра рибосомы — существенно повышает не только точность синтеза белка, но и продолжительность жизни у дрожжей, плодовых мушек и нематод. Однако есть и негативные последствия, например, задержка развития у нематод и маленькие колонии у дрожжей.

Credit:
afe207 | 123rf.com

Белок RPS23 — важный компонент декодирующего центра прокариотической и эукариотической рибосомы. Остаток лизина в позиции 60 (K60) этого белка консервативен среди всех живых организмов, за исключением гипертермофильных архей, у которых он заменен на аргинин (K60R). В ходе эволюции эта замена возникала как минимум трижды. Коллектив ученых из Великобритании и США показал, что введение замены K60R в белке RPS23 не только существенно повышает точность трансляции, но и увеличивает продолжительность жизни у дрожжей, червей и мух.

Сначала авторы исследования с помощью системы CRISPR-Cas9 ввели замену K60R в гомолог белка RPS23 у дрозофилы. Замена повысила точность синтеза белка за счет уменьшения частоты «проскоков» стоп-кодона — частой ошибки рибосомы во время трансляции. Более того, оказалось, что у мух дикого типа, но не у мутантных мух, по мере старения возрастает частота именно этого вида ошибок трансляции

Чтобы изучить, как повышение точности синтеза белка скажется на продолжительности жизни других организмов, ученые ввели аналогичные замены в гомологи RPS23 у дрожжей Schizosaccharomyces pombe и червей Caenorhabditis elegans. С помощью пуромицина (аналога аминоацил-тРНК, терминирующего трансляцию) измерили скорость синтеза белка. Оказалось, что у дрожжей введение замены K60R замедляет трансляцию, причем этот эффект был менее выражен в стационарной фазе роста по сравнению с экспоненциальной фазой. В то же время у червей замена не оказала влияния на скорость трансляции. Дальнейшее исследование показало, что мутация K60R замедляет трансляцию только у одноклеточных организмов. Таким образом, у многоклеточных животных замена K60R в белке RPS23 повышает точность трансляции за счет снижения частоты «проскока» стоп-кодона рибосомой и при этом не сказывается на общей скорости синтеза белка.

Ученые обнаружили, что мутантные дрожжи, черви и мухи с заменой K60R отличаются повышенной устойчивостью к тепловому стрессу. Этот результат согласуется с предпосылкой исследования, а именно с появлением мутации K60R у гипертермофильных архей. Ранее было показано, что паромомицин повышает количество ошибок трансляции и делает нематод более чувствительными к тепловому стрессу. В новой работе показано, что обладатели мутации K60R защищены от стресса эндоплазматического ретикулума под действием теплового шока и от действия паромомицина.

Авторы исследования задались вопросом, почему же столь полезная замена K60R не получила широкого распространения в природе и присутствует лишь у архей, живущих в экстремальных условиях. Как оказалось, введение этой мутации все же имеет некоторые негативные последствия. Так, колонии мутантных дрожжей S. pombe имеют меньшие размеры, а в жидкой среде мутантные дрожжи растут медленнее дрожжей дикого типа. У C. elegans мутация K60R приводила к задержкам развития, а также некоторым поведенческим нарушениям. Мутантные мухи также развивались медленнее по сравнению с мухами дикого типа, имели более короткие щетинки и маленькие крылья.

Тем не менее, замена K60R все же увеличивает продолжительность жизни у многоклеточных животных на 9–23%. Носители этой замены не имеют некоторых возрастных изменений, например, мутантные мухи не демонстрируют ухудшение способности к лазанию (по результатам climbing assay).

Авторы отмечают, что увеличить точность трансляции можно и другими способами. Например, такой эффект оказывают подавляющие старение соединения рапамицин и траметиниб. Все это указывают на тесную связь старения с точностью синтеза белка.

Источник

Victoria Eugenia Martinez-Miguel, et al. Increased fidelity of protein synthesis extends lifespan. // Cell Metabolism, published 14 September 2021, DOI: 10.1016/j.cmet.2021.08.017

Добавить в избранное

Вам будет интересно