Аполипопротеин М восстанавливает липидный метаболизм и уменьшает симптомы возрастной макулодистрофии

Возрастная макулодистрофия (ВМД) — ведущая причина слепоты у мужчин старше 50 лет. Ранние стадии заболевания характеризуются аккумуляцией липидных отложений под нейросенсорной сетчаткой или пигментным эпителием сетчатки (RPE). На поздних стадиях развивается локальная атрофия («сухая» форма) или происходит патологический рост новых сосудов, ведущий к отслоению сетчатки («мокрая» форма). Несмотря на серьезность и широкую распространенность ВМД, пока не существует эффективных методов терапии этого заболевания, существующие подходы способны лишь замедлить его прогрессирование на поздних стадиях. Это связано в первую очередь с плохим пониманием механизмов развития патологии. Статья в Nature Communications описывает способность аполилипопротеина М (ApoM) восстанавливать липидный метаболизм и функцию сетчатки на мышиных и ex vivo моделях ВМД.

ApoM играет важную роль в развитии возрастных заболеваний и метаболизме холестерина. Учитывая этот факт, а также природу ВМД, авторы работы предположили, что ApoM может быть задействован и в развитии этой патологии. Анализ плазмы 53 пациентов с ВМД и 328 здоровых контролей того же возраста показал значимо пониженные уровни ApoM у больных людей.

Исследователи задействовали ранее созданную в лаборатории линию мышей с нокаутом генов Abca1 и Abcg1, регулирующих транспорт холестерина, в палочках сетчатки. На богатой жирами диете у этой линии мышей развиваются симптомы, аналогичные ВМД. Но когда им вводили плазму от мышей с повышенной экспрессией ApoM, это восстанавливало функцию RPE и палочек, а также снижало число липидных отложений в RPE. Плазма от мышей с нокаутом ApoM такого эффекта не имела.

ApoM действует через связывание сигнального сфинголипида сфингозин-1-фосфата (S1P), рецепторы которого экспрессируются на многих типах клеток. Введение модельным мышам плазмы от линии с тройной мутацией в сайте связывания ApoM с S1P не уменьшало симптомы ВМД.

Анализ баз данных РНК-секвенирования показал, что из пяти рецепторов S1P в RPE преимущественно экспрессируются S1PR1 и S1PR3. Нокаут S1pr1 не приводил к развитию патологий сетчатки. В то же время у мышей с нокаутом S1pr3 развивались симптомы, аналогичные тем, что наблюдались при нокауте Abca1 и Abcg1. Более того, искусственное повышение экспрессии ApoM не восстанавливало нормальный фенотип у S1pr3^- мышей.

Основной источник липидов в сетчатке — это наружные сегменты фоторецепторов (POS), которые ежедневно сбрасываются и фагоцитируются. На in vitro культурах клеток и ex vivo моделях сетчатки, в подтверждение полученным на мышиных моделях данным, ApoM+S1P повышал способность клеток RPE перерабатывать POS.

Наконец, авторы показали, что нокаут в RPE лизосомной липазы (LAL), кодируемой геном Lipa — фермента, критического для лизосомного катаболизма липидов, — также приводит к развитию симптомов ВМД (за исключением нарушения работы палочек), которые не смягчались введением плазмы с ApoM.

Таким образом, авторы статьи описали ключевые молекулярные взаимодействия, задействованных в развитии возрастной макуодистрофии, а также показали, что ApoM-S1P обладает высоким потенциалом для лечения ВМД.

Мыши с теллуровой сетчаткой видят инфракрасный свет