Развитие бактериальной устойчивости к антибиотикам можно затормозить

Растущая устойчивость бактерий к антибиотикам — серьезный вызов современной медицине. Возможно, в долгосрочной перспективе лучшим способом, чем разработка новых антибиотиков, окажется предотвращение или замедление выработки устойчивости. Но для этого необходимо понимать, как именно антибиотики индуцируют эволюцию бактерий.

Авторы исследования, опубликованного в Molecular Cell, сообщают, что нашли один из механизмов индукции мутагенеза в ответ на антибиотик. Они обработали кишечную палочку ципрофлоксацином из группы фторхинолонов — эти антибиотики вызывают сбои в работе топоизомераз, что приводит к разрывам бактериальной ДНК. В ответ бактерии активируют систему SOS-ответа и синтезируют ДНК-полимеразы — они делают много ошибок, но это позволяет быстро починить поврежденную ДНК. Затем бактерии высаживали на среду, содержащую антибиотики рифампицин или ампициллин, и смотрели, как вырабатывается устойчивость к ним.

Оказалось, что некоторые бактерии (10–25% популяции) также начинают производить активные формы кислорода (АФК), которые запускают сигма-S ответ, в норме активирующийся при нехватке питательных веществ. Именно сигма-S ответ разрешает мутагенное восстановление ДНК, и клетки, производящие АФК, действительно мутировали намного быстрее. Ученые назвали эту субпопуляцию «игроками» — ускоряя мутагенез, они рискуют своим геномом в надежде выработать устойчивость. Негативный эффект вредных мутаций несколько сглаживается тем, что SOS-ответ блокирует клеточное деление, а это приводит к наличию нескольких копий бактериальной хромосомы в клетке. Для устойчивости же достаточно нужной мутации на любой хромосоме. Мутагенез шел и в обычных бактериях, но много медленней: несмотря на то, что «игроков» меньшинство, именно они дали примерно 88% устойчивых к антибиотику бактерий.

«Этот механизм, скорее всего, очень важен для выработки устойчивости к хинолонам — антибиотикам широкого применения, резстентность к которым встречается часто, — говорит Сьюзан Розенберг, ведущий автор статьи. — Он также может пролить свет на то, как вырабатывается устойчивость к другим антибиотикам, в тех случаях, когда она формируется в основном за счет новых мутаций, а не приобретения генов устойчивости от других бактерий».

Кроме того, ученые посмотрели, как подавление синтеза АФК повлияет на выработку устойчивости. Они добавили к клеткам антиоксидант эдаравон, который назначают пациентам с боковым амиотрофическим склерозом, а также перенесшим инсульт. Эдаравон сильно снизил число клеток с большим количеством АФК и сигма-S, а число клеток, выработавших устойчивость к антибиотику, уменьшилось на 82%.

Как отмечает Розенберг, эти данные подтверждают возможность использования малых молекул в качестве ингибиторов развития устойчивости, которые можно назначать вместе с антибиотиками. Она предполагает, что подобные лекарства могут не только продлевать срок использования существующих антибиотиков, но и помогать естественному иммунному ответу, замедляя скорость приспособления бактерий. В дальнейшем группа Розенберг приступит к испытаниям нового метода терапии на зараженных животных. Кроме того, ученые планируют искать другие цели для вмешательств такого рода. «Это не единственный механизм ускорения мутагенеза в ответ на стресс, — говорит Розенберг, — и мы хотим найти другие, не менее эффективные пути борьбы с бактериальной эволюцией».