Синтезирован новый препарат, активный против грамотрицательных бактерий

Грамотрицательные бактерии — возбудители инфекционных заболеваний, ежегодно поражающих миллионы людей; это пневмонии, инфекции мочевыводящих путей, бактериемия. Такие инфекции обычно сложно лечатся, поскольку у грамотрицательных бактерий есть целый комплекс защитных механизмов. В отличие от грамположительных бактерий, они имеют две клеточные мембраны. Внешняя мембрана содержит много липополисахаридов и затрудняет проникновение молекул лекарственных препаратов в клетку бактерии. Кроме того, молекулы, попавшие внутрь клетки, выкачивают наружу мембранные транспортные белки. Эффективных антибиотиков, которые могут бороться с этой группой микроорганизмов, разработано гораздо меньше по сравнению с богатым арсеналом лекарственных препаратов против грамположительных бактерий. При этом грамотрицательные бактерии часто приобретают лекарственную устойчивость.

Исследовательская группа под руководством ученых из университета штата Иллинойс модифицировала химическую структуру ингибитора важного бактериального фермента — еноил-АСР редуктазы FABI. Этот фермент играет ключевую роль в биосинтезе жирных кислот, поэтому его рассматривают как привлекательную мишень для антибиотиков. Важной причиной выбора FABI стал также относительно узкий спектр патогенов, жизнеспособность которых будут подавлять ингибиторы этого фермента, в отличие от антибиотиков, угнетающих синтез белка, репликацию ДНК или биосинтез клеточной стенки бактерий.

Ингибиторы FABI с успехом используются для подавления активности грамположительных бактерий. Так, соединение под названием Debio-1452 уже проходит клинические испытания при инфекциях, вызванных Staphylococcus aureus. Против грамотрицательных патогенов это вещество, однако, неактивно.

Американские исследователи вносили разные модификации в структуру Debio-1452. Эффективность различных модификатов оценивали в отношении грамположительных и грамотрицательных эталонных штаммов бактерий S. aureus ATCC 29213 и E. coli MG1655.

Самым перспективным оказался вариант, который авторы назвали фабимицином. Он показал высокую эффективность против более чем 200 клинических изолятов антибиотикорезистентных грамотрицательных бактерий (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae и Acinetobacter baumannii), но при этом практически не действовал на грамположительные патогенные бактерии и другие микроорганизмы нормофлоры человека.

Исследователи проверили эффективность фабимицина in vivo на самках мышей линии BALB/c с моделями пневмонии и инфекцией мочевыводящих путей, которые вызывали антибиотикорезистентными штаммами грамотрицательных бактерий. До эксперимента с животными токсичность фабимицина оценили на трех человеческих клеточных линиях (HFF-1, A549, HepG2) и эритроцитах человека и убедились, что фабимицин имеет низкую цитотоксичность и негемолитичен даже при высоких концентрациях.

При внутривенном введении животным в дозе 33,3 мг/кг три раза в день фабимицин резко снижал численность бактерий в тканях селезенки, мочевого пузыря, печени, почек и других органов по сравнению с контрольной группой. Высокая антибактериальная активность сохранялась при разных вариантах фракционирования дозы.

В среднем эффективность фабимицина была такой же, как и у других современных антибиотиков, а в некоторых случаях экспериментальный препарат проявлял себя даже лучше. Авторы исследования рассчитывают, что в перспективе фабимицин будет применяться при терапии инфекций, вызванных антибиотикоустойчивыми штаммами грамотрицательных бактерий.

Разработка фабимицина в очередной раз подтверждает, что привычные антибиотики можно химически модифицировать и использовать для борьбы с грамотрицательными патогенами.

Еще по теме: Описан новый класс синтетических антибиотиков