У ашкеназов обнаружены ранее не известные локусы, связанные с болезнью Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера (БА), наиболее распространенное нейродегенеративное заболевание в мире, поражает людей любых этносов, но изучение его генетических основ по большей части проводилось на людях европейского происхождения. В то же время немногочисленные исследования на других выборках указывают на межпопуляционные различия. Авторы статьи в журнале Alzheimer's & Dementia, представляющие Бостонский университет, Университет Майами и другие американские университеты, а также Каталонский университет в Испании, работали с евреями ашкенази. Эта этническая группа очень интересна для генетиков, так как она остается относительно генетически изолированной, несмотря на многовековое проживание в Европе. Известно, что у ашкеназов многие редкие наследственные заболевания встречаются с более высокой частотой, чем у прочих народов. Авторы предположили, что варианты, связанные с предрасположенностью к болезни Альцгеймера, в этой группе также могут встречаться чаще.

Исходные данные авторы работы взяли из нескольких проектов: Azheimer’s Disease Genetic Consortium (ADGC), Genomic Research at Fundació Ace (GR@ACE) и Azheimer’s Disease Sequencing Project (ADSP). В работу вошли данные по геномным ассоциациям (GWAS), полногегомному и полноэкзомному секвенированию, которые включали когорты из разных этнических групп. По ашкеназам для 3150 человек имелись данные GWAS, для 866 — данные полногеномного секвенирования и для 1153 человек — полноэкзомного секвенирования, частично эти группы перекрывались, среди них были как лица с диагнозом БА, так и контрольные индивиды, примерно в равных количествах.

Исследование выявило геномные ассоциации с БА в ранее известных полиморфных локусах, таких как гены APOE , TREM2. При этом у ашкеназских евреев ассоциация с вариантом TREM2 R47H была выражена сильнее, чем в недифференцированной популяции европейского происхождения. Кроме того, у ашкеназов найдены достоверные ассоциации с БА в новых локусах: RAB3, SMAP2, ZNF890P, SPOCK3, GIPR.

Анализ показал, что редкие аллели для большинства SNP в популяции ашкеназов встречаются в несколько раз (от четырех до девяти) чаще, чем в европейской популяции. Например, это касается генов RAB3B, HFM1, NCO1, TRAPPC8, OR7C2. Возможно, этим объясняется тот факт, что ассоциации с БА в данных локусах проявляются у ашкеназов, но не в выборке европейского происхождения.

Исходя из наиболее достоверных геномных ассоциаций, авторы сравнили уровни экспрессии 25 генов, которые включали найденные локусы или были к ним близки, в образцах ткани мозга, полученных от умерших с БА и без нее. Повышенная экспрессия у пациентов с БА была обнаружена для генов NCOA1, TREM2, SLC43A3 и PIEZO2, тогда как гены SMAP2, RAB3B, BZW2, CALCB, CNTN5 и PPM1H при БА экспрессировались на более низком уровне, чем в контроле.

Авторы статьи перечислили функции некоторых из этих генов, способные повлиять на развитие БА. Так, ген SMAP2 кодирует GTP-активационный комплекс (GAP) для связывания клатрин адапторного белкового комплекса 1 (clathrin adaptor protein complex 1, AP-1), который обеспечивает экспорт через аппарат Гольджи амилоидного белка-предшественника. В этом же процессе задействованы гены PICALM и BIN1. Ген RAB3B кодирует один из четырех GTP-связывающих белков, вовлеченных в пресинаптический транспорт везикул и, таким образом, критичен для работы синапсов. Функция гена ZNF890P неизвестна, но есть данные, что он связан с работой миокарда и с когнитивными функциями. GIPR кодирует G-белок и связан с резистентностью к инсулину, которая развивается при диабете, важном факторе риска БА. SPOCK3 кодирует белки кальций-связующего протеингликанового комплекса, очень важного для работы нейронов. NCOA1 ассоциирован с соотношением изоформ бета-амилоида Aβ42/Aβ40 в плазме крови, которое, в свою очередь, связано с амилоидной нагрузкой в головном мозге. CNTN5 кодирует мембранный белок нейронов, вовлеченный в аксональный транспорт, формирование синапсов и нейронную пластичность.

«Наша работа демонстрирует намного более высокую информативность исследования геномных ассоциаций в таких популяциях, как ашкеназы, которые происходят от относительно немногочисленной группы, — говорит ведущий автор статьи Линдсей Фаррер, руководитель отделения медицинской генетики Бостонского университета. — В таких сообществах генетические варианты, связанные с заболеваниями, встречаются намного чаще, чем в большой, смешанной популяции».

Некоторые из генетически х вариантов, которые проявили связь с БА у ашкеназских евреев, не обнаруживают ее в других популяциях, где они редки или отсутствуют. Но, по мнению ученых, соответствующие гены, вероятно, вносят вклад в биологию заболевания, поэтому их вклад где-то может проявиться. «Будущие исследования, сфокусированные на ассоциированных с БА генах, могут привести к появлению новых биомаркеров БА и терапевтических мишеней», — предполагает Фаррер.

Индекс полигенного риска для рака молочной железы завышен у евреек ашкенази