Внутриопухолевые клеточные структуры переживают иммунотерапию

Очень часто иммунотерапия рака дает лишь временное улучшение, и вскоре после ремиссии наступает рецидив заболевания с образованием резистентных опухолей. Ученые из Израиля описали новый механизм устойчивости злокачественных опухолей к иммунотерапии. Они показали, что и у мышей, и у человека в опухолях могут формироваться особые клеточные структуры, которые не погибают при иммунотерапии и дают начало рецидивирующим опухолям. Эти структуры имеют вид «матрешек» и состоят из погруженных друг в друга клеток, так что самые глубокие опухолевые клетки в них окружены несколькими слоями мембраны. Работа опубликована в журнале eLife.

Ученые показали на примере мышиной меланомы, резистентной к аналогу терапии ингибиторами контрольных точек, что у половины мышей через некоторое время после терапии рецидивировала резистентная опухоль. Однако, несмотря на резистентность, вторичные опухоли имели тот же паттерн неоантигенов, что и первичные. Чтобы установить, появляется ли резистентность за счет исходных молекулярных особенностей опухолевых клеток или развивается вторично, авторы работы оценили устойчивость к иммунотерапии у злокачественных клеточных линий, полученных от рецидивировавших опухолей. У растущих в культуре клеток рецидивировавшей меланомы устойчивость к иммунотерапии оказалось аналогична таковой у линии клеток меланомы, которые вводили мышам в начале эксперимента. Исследователи заключили, что причина резистентности кроется во вторичных, временных изменениях, происходящих в опухоли.

Чтобы изучить клеточный состав рецидивировавших опухолей, ученые растворили опухоль до отдельных клеток с помощью ферментов и разобрали клетки меланомы на сортере. Выяснилось, что в составе резистентной меланомы имеются особые клеточные структуры, организованные по типу «матрешки» и состоящие из нескольких клеток, погруженных одна в другую. Клетки, содержащие несколько ядер и окруженные несколькими слоями клеточных мембран, были особенно многочисленными в местах гибели опухолевых клеток. Такие структуры удалось найти не только в культурах клеток, но и в мышиных опухолях, и в клинических образцах опухолей человека, включая опухоли молочной железы, толстой кишки и меланому. У четырех пациентов с четвертой стадии меланомы «клетки в клетках» было очень обильными в Т-клеточной зоне дренирующих лимфоузлов, но не в первичных опухолях. 

Детальный анализ показал, что более половины опухолевых клеток, переживших химиотерапию, находились в составе таких структур. Их формирование вызывают опухолереактивные T-клетки, активированные интерфероном γ. Они запускают фосфорилирование транскрипционных факторов STAT3 и EGR-1 на злокачественных клетках, что индуцирует их слияние с погружением одной клетки внутрь другой. Структуры с погруженными клетками устойчивы к содержимому литических гранул T-клеток, поскольку внутренние клетки изолированы от внешней среды.

Считается, что клетки опухоли ускользают от Т-клеточного иммунитета с помощью иммуноредактирования или подавления микроокружения. Структуры «клетка в клетке» могут быть альтернативным способом повышения выживаемости опухолевых клеток.