Бактериальные вакцины от рака и другие новости недели

Половые различия в механизмах облегчения боли, симбиоз между муравьями-грибоводами и бактериями, атлас клеток кожи, нейропептид, продлевающий жизнь мушкам, и многое другое — в воскресном обзоре.

Художник:
Наталья Дюкова

Генетика

1. Ученые из Мичиганского университета (США) нашли генетический вариант, который увеличивает вероятность рождения дочери. О том, влияют ли на пол будущего ребенка какие-то дополнительные генетические факторы, долго велись дискуссии, поэтому вероятность наследования этого признака сводили к нулю. Исследователи проанализировали огромную выборку данных из UK Biobank для 500 тысяч человек и нашли вариант rs144724107, который повышает вероятность родить девочку на 10%. Этот вариант соответствует замене нуклеотида в области рядом с геном ADAMTS14, который важен для сперматогенеза, и встречается всего у 0,5% людей в выборке. Хотя роль этого генетического варианта еще предстоит проверить на независимой крупной выборке, его существование подтверждает применимость принципа Фишера для людей: естественный отбор отдает предпочтение тому генетическому варианту, который повышает вероятность рождения особи того пола, который встречается в популяции реже.

Онкология

2. Канадские ученые проанализировали данные нанопорового секвенирования с длинными прочтениями для когорты из 189 опухолей (26 типов опухолей) и 41 образцов нормальных тканей. В опухолевых образцах нашли новые генетические перестройки, вставки вируса папилломы человека (в образцах рака шейки матки, головы и шеи, гениталий), мутации в обоих аллелях генов-супрессоров опухолей. Также ученые отметили эпигенетические особенности, приводящие к появлению ошибок гомологичной рекомбинации. Например, они выяснили, что гиперметилирование промотора гена BRCA1 встречается не только в раке молочной железы или яичников, но и в меланоме и в раке головы и шеи. В целом работа показала, что секвенирование с длинными прочтениями полезно для исследования сложных изменений в геноме опухолей.

Биология развития

3. Китайско-канадский коллектив ученых показал роль мобильного элемента LINE1 в поддержании эмбриональных стволовых клеток человека (ЭСК) в нормальном состоянии. При нокдауне LINE1 ЭСК откатывались на предыдущую стадию — до состояния восьмиклеточного эмбриона. При этом снимались эпигенетические метки H3K27me3 с генов 19 хромосомы, которые обычно подавлены в ЭСК. Помимо LINE1 для поддержания нормального состояния ЭСК также требуется белок PRC2 из группы Polycomb, который распознает эту метку. Подавление активности PRC2 тоже приводило к дедифференцировке ЭСК в состояние восьмиклеточного эмбриона.

Подробнее — на PCR.NEWS.

4. Британские и американские ученые составили атлас кожи человека в пренатальный период, пользуясь методами секвенирования РНК отдельных клеток и пространственной транскриптомики. Всего исследователи проанализировали 434 тысячи отдельных клеток, которые получили из образцов кожи абортированных или погибших вследствие выкидыша эмбрионов. В результате ученые установили роль различных, в том числе иммунных клеток в развитии кожи и волосяного фолликула. В частности, особое значение имеют макрофаги: они способствуют заживлению ран и образованию кровеносных сосудов.

Клеточный атлас помог ученым усовершенствовать органоиды кожи с волосяными фолликулами, полученные либо из индуцированных плюрипотентных клеток (иПСК), либо из ЭСК. Если в органоид добавляли макрофаги, то в нем образовывались сосуды — возможно, этот метод поможет улучшить органоиды и других тканей.

Биология боли

5. Ученые из США выяснили, что у мужчин и женщин используются разные системы для облегчения боли. Исследователи провели два двойных слепых клинических испытания, в которых участвовало 98 человек — 51 женщин и 47 мужчин — с хронической болью в спине. Участникам давали либо налоксон — блокатор опиоидных рецепторов, — либо плацебо. Далее пациенты либо участвовали в сессии медитации, либо в имитации такой сессии: в первом случае проводилась полноценная медитация с дыхательными упражнениями, направленными на избавление от боли, а во втором случае люди просто сидели с закрытыми глазами и дышали. В итоге у мужчин, которые медитировали и получали налоксон, боль не облегчалась, зато у женщин в любом случае от медитации снижалась боль. Это указало на то, что мужчины для облегчения боли вырабатывают эндогенные опиоиды и в целом полагаются на пути, связанные с опиоидами, а женщины — нет. Поэтому опиоидные анальгетики малоэффективны для женщин, для утоления боли им требуются более высокие дозировки, а это приводит к повышенному риску возникновения зависимости.

Старение

6. Исследователи из Чехии и Америки показали, что у дрозофил в кишечнике вырабатывается нейропептид F, который влияет на продолжительность их жизни. Этот нейропептид секретируется в ответ на потребление пищи и способствует выработке инсулина. Если ученые подавляли выработку нейропептида в кишечнике (это также снижало выработку инсулина) или блокировали его рецепторы в нейронах, вырабатывающих инсулин, это повышало продолжительность жизни мушек. Эффект обращался вспять, если мушкам вводили ювенильный гормон. Обычно эти гормоны выделяются железой corpus allatum. Блокировка инсулиновых рецепторов в этой железе снижала уровень ювенильного гормона и также продлевала жизнь мушек. Такое действие нейропептида и инсулинового сигналинга заинтересовало ученых, так как у людей тоже есть нейропептиды, которые регулируют выработку инсулина. Например, глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) находится в том же семействе, что и нейропептид F, а агонисты его рецептора сейчас применяются для лечения диабета и ожирения.

Нейробиология

7. Известно, что черепно-мозговая травма повышает риск развития болезни Альцгеймера. Исследователи из США и Японии связали с этим белок BAG3, который участвует в аутофагии. После черепно-мозговой травмы у мышей (как дикого типа, так и с нокином человеского тау) снижалась экспрессия BAG3 в нейронах и олигодендроцитах, что способствовало накоплению в них гиперфосфорилированного тау, возникновению глиоза, дисфункции синапсов и когнитивных нарушений. Аналогичные нарушения наблюдались в посмертных срезах тканей мозга людей. Если экспрессию BAG3 подавляли in vitro, это ухудшало аутофагию, а оверэкспрессия этого белка, напротив, значительно ее стимулировала. У мышей с нокином тау оверэкспрессия BAG3 в нейронах гиппокампа также снижала проявления болезни Альцгеймера и когнитивные нарушения, поэтому BAG3 может рассматриваться как мишень для терапии этой болезни.

Методы терапии

8. Синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз) — это реакция на лекарственные препараты, такие как антибиотики, которая приводит к гибели клеток кожи и отслоению эпидермиса и может заканчиваться летальным исходом. Международный коллектив ученых исследовал протеомы биопсий кожи пациентов с тремя типами кожных реакций на лекарства: с синдромом Лайелла, макулопапулезной сыпью и с синдромом DRESS (лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами). С помощью метода глубокой визуальной протеомики ученые проанализировали более 5 тысяч белков в кератиноцитах и иммунных клетках кожи. Они выявили, что в клетках пациентов с синдромом Лайелла повышена выработка интерферонов, а также гиперактивирован сигнальный путь JAK/STAT, который приводит к воспалению. Его активацию также подтвердили с помощью пространственной транскриптомики.

Для лечения синдрома Лайелла исследователи предложили использовать ингибиторы JAK. Тофацитиниб снижал гибель кератиноцитов in vitro, а тофацитиниб, барицитиниб, аброцитиниб и упадацитиниб улучшали состояние мышей в модели синдрома Лайелла при пероральном приеме. Кроме того, ингибиторы JAK улучшили состояние семи пациентов с синдромом Лайелла и способствовали восстановлению у них эпидермиса.

9. Ученые из Колумбийского университета (США) разработали вакцины от рака, основанные на бактериях. Они модифицировали пробиотический штамм E. coli Nissle 1917 таким образом, чтобы бактерия экспрессировала неоантигены, характерные для конкретной опухоли. Попав в организм, такая бактерия работает как вакцина, провоцируя иммунный ответ на соответствующие антигены. Чтобы сделать вакцину безопаснее, штамм также модифицировали так, чтобы бактерия лучше поддавалась фагоцитозу и меньше жила в крови. Вакцину проверили на мышиных моделях колоректального рака и меланомы с метастазами. Введение мышам вакцины приводило к активации дендритных клеток, CD4+ и CD8+ Т-клеток, NK-клеток. Вместе с тем снижалось число иммуносупрессивных регуляторных Т-клеток и B-клеток. Применение вакцины замедляло рост опухолей и распространение метастазов и увеличивало продолжительность жизни мышей. Так, после введения вакцины выжило 100% мышей с метастазирующим колоректальным раком в течение 45 дней и 60% мышей с метастазирующей меланомой в течение 55 дней, тогда как все животные контрольной группы погибали гораздо раньше.

10. Международный коллектив исследователей разработал модифицированный инсулин NNC2215, активность которого меняется в зависимости от концентрации глюкозы. Инсулин конъюгировали с макроциклом, который способен связываться с глюкозой, и глюкозидом — ее производным. При низких концентрациях глюкозы глюкозид связывается с макроциклом, переводя инсулин в неактивное состояние, а при высоких концентрациях глюкоза вытесняет глюкозид из макроцикла и активирует инсулин. Так, при увеличении уровня глюкозы с 3 мМ до 20 мМ аффинность NNC2215 к инсулиновому рецептору повысилась в 3,2 раза. Использование такого инсулина повышает избежать опасностей, связанных с гипогликемией. Эффективность NNC2215 проверили на крысах и свиньях, причем модифицированный инсулин способствовал снижению уровня глюкозы в крови, но не приводил к гипогликемии.

Микробиология

11. Датские ученые отследили эволюционную связь между муравьями, выращивающими грибы, и их симбиотическими бактериями. Эти бактерии могут вырабатывать вещества, уничтожающие грибковый патоген Escovopsis, и таким образом защищают от него урожай муравьев. Ученые отсеквенировали образцы 194 муравьев из 11 видов клады Attini, которые живут в Панаме. Они показали, что на кутикуле трех из этих видов (включая двух листорезов) живет бактерия Pseudonocardia, а у пяти других — другие актинобактерии. С помощью электронной микроскопии ученые также исследовали структуру субкутикулярных желез муравьев и показали, что она достаточно консервативна, то есть не имеет никаких приспособлений для «сожительства» только с определенным видом бактерий. На основе этого исследователи заключили, что симбиоз с кутикулярными актинобактериями произошел всего один раз в эволюционной истории вскоре после того, как муравьи начали заниматься сельским хозяйством. При этом бактерия Pseudonocardia изначально обитала в кишечнике муравьев, а уже позднее в эволюционной истории — около 20 миллионов лет назад — «переехала» на кутикулу, что совпало с эволюцией новых родов муравьев в Центральной и Северной Америке.

12. Консорциум Helicobacter Genomics проанализировал около семи тысяч геномов Helicobacter pylori и выделил два эковида этой бактерии — Ubiquitous и Hardy. Эковидами они называются, так как имеют существенные отличия в некоторых участках генома. Эковид Ubiquitous сейчас встречается у большинства человеческих популяций, а Hardy — только у коренных жителей Сибири, Северной Канады и Чили. Эковиды хеликобактера отличаются друг от друга однонуклеотидными полиморфизмами более чем в 100 генах, которые связаны в том числе с взаимодействием с клетками желудка человека. Исследователи предположили, что эковид Hardy в основном встречается у людей, которые преимущественно питаются мясом или рыбой, как древние люди. Так как сейчас люди также едят растительную пищу, в большинстве популяций, кроме тех, где она малодоступна, эковид Hardy исчез.

Подробнее — на PCR.NEWS.

Древняя ДНК

13. Считается, что предки современных японцев — это представители культуры Дзёмон, которые населяли Японию в период между 13 000 г. до н. э. по 300 г. до н. э., и иммигранты, которые прибыли в Японию с востока Евразии. Эта миграция на Японский архипелаг длилась с периода Яёй по период Кофун — между 3 000 г. до н. э. и 538 г. н. э. Чтобы лучше узнать, кем именно были эти мигранты, японские ученые секвенировали полный ядерный геном человека из периода Яёй, останки которого нашли в префектуре Ямагучи в Японии. Оказалось, что у этого человека, как и у современных японцев и у представителей периода Кофун, можно было проследить родство не только с представителями культуры Дзёмон, но и с жителями Восточной Азии и Северо-Восточной Сибири. Последние больше всего похожи на современных корейцев. На основе этого исследователи заключили, что между периодами Яёй и Кофун миграция на Японский архипелаг шла преимущественно с Корейского полуострова.

14. До сих пор считалось, что увеличение копийности гена AMY1, который кодирует амилазу слюны человека, связано с высоким потреблением крахмала. Ученые из США проанализировали геномы 68 древних людей, используя методы секвенирования с длинными прочтениями, и выяснили, что еще 800 тысяч лет назад — задолго до появления сельского хозяйства — у людей уже было по 4-8 копий AMY1. При этом наиболее часто встречающийся гаплотип — это 3 копии этого гена в клетке. Ученые считают, что такой гаплотип способствует перестройке этого локуса посредством гомологичной рекомбинации и позволяет изменять число копий гена в сторону увеличения или уменьшения. Вместе с тем гаплотипы, содержащие больше трех копий AMY1, стали чаще встречаться у европейских фермеров за последние 4 тысячи лет, что ученые уже связали с большим количеством крахмала в их диете.


Добавить в избранное